入院时血清维生素D水平与老年慢性心力衰竭患者近期心血管事件的关系研究

王齐增 范云操 叶晨希

入院时血清维生素D水平与老年慢性心力衰竭患者近期心血管事件的关系研究

王齐增 范云操 叶晨希

目的 探讨入院时血清维生素D水平与老年慢性心力衰竭患者短期发生心血管事件的关系。方法 选取老年慢性心力衰竭患者132例为观察组，同期老年健康体检者100例为对照组，测定入院或体检时的血清25-羟维生素D3[25-（OH）D3]、N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）及超敏C反应蛋白（hs-CRP）；记录观察组患者入院24h内的超声心动图指标；记录3个月随访时是否发生心血管事件。结果 与对照组比较，观察组血清25-（OH）D3降低（P＜0.05）；血清25-（OH）D3严重缺乏（＜10μg/L，n=29）者NT-proBNP及hs-CRP水平、NYHAⅢ～Ⅳ级患者的比例及发生近期心血管事件的比例高于25-（OH）D3缺乏（10～20 μg/L，n=67）、不足（20～30 μg/L，n=20）及充足（＞30μg/L，n=16）者（均P＜0.05），而LVEF则低于后3者（均P＜0.05）；NYHAⅢ～Ⅳ者及发生心血管事件者的血清25-（OH）D3、NT-proBNP及hs-CRP水平高于NYHAⅠ～Ⅱ者及未发生心血管事件者（均P＜0.01），而LVEF则低于后两者（均P＜0.01）。血清25-（OH）D3水平与LVEF呈正相关（P＜0.01），而与NT-proBNP及hs-CRP水平均呈负相关（P＜0.05或0.01）；低血清25-（OH）D3水平是老年慢性心力衰竭患者发生近期心血管事件的高危因素；血清25-（OH）D3水平预测老年慢性心力衰竭患者发生近期心血管事件的AUC为0.831（95%CI：0.536～0.927，P＜0.05），最佳诊断截点为（15.03±1.94）μg/L，灵敏度和特异度分别为81.7%和76.3%。结论 老年心力衰竭患者血清25-（OH）D3水平明显降低，且心功能越差，水平越低，与近期预后密切相关，早期检测血清25-（OH）D3水平有助于评估老年慢性心力衰竭患者病情严重程度及发生近期心血管事件的可能性。

心力衰竭 25-羟维生素D3危险因素 心血管事件

随着我国人口老龄化的加快，越来越多的老年人存在不同程度的维生素D不足或者缺乏。孟萍等[1]报道高达93.27%的年龄≥60岁的住院老年患者存在维生素D不足或缺乏。维生素D不足或者缺乏不仅不利于骨骼生成，还与糖尿病、免疫系统功能障碍以及恶性肿瘤的发病密切相关，并参与了心血管疾病的发病及转归[2-3]。本研究旨在探讨血清25-羟维生素D3[25-（OH）D3]缺乏或不足与老年慢性心力衰竭患者病情严重程度及近期预后的关系，为老年慢性心力衰竭患者的临床危险分层及预后评估提供一定参考，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2012年7月至2014年10月本院收治的老年慢性心力衰竭患者132例（观察组），其中男79例，女53例，年龄60～83（66.5±6.2）岁；NYHA分级Ⅰ～Ⅱ级60例，Ⅲ～Ⅳ级72例。并选取同期老年健康体检者100例为对照组，其中男58例，女42例，年龄61～85（66.8±7.2）岁。两组性别、年龄、BMI、吸烟与否及是否患有糖尿病、高血压、高脂血症的比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），详见表1。纳入标准：观察组确诊为老年慢性心力衰竭且处于稳定期，对照组无心血管系统疾病；近6个月未服用任何形式的保健品及激素类、免疫类药物。排除标准：肺栓塞；6个月内发生急性心肌梗死；恶性肿瘤；肝肾功能不全；免疫系统、血液系统疾病；感染或能引发全身炎症的其他疾病。本研究经本院伦理委员会批准，且所有患者均签署知情同意书。

表1 两组一般资料比较[例（%）]

1.2 方法

1.2.1 检测方法 所有患者均在入院后次日清晨抽取空腹静脉血3ml，采用酶联免疫法（英国IDS有限公司试剂盒)测定血清25-（OH）D3，免疫透射比浊法（法国Orion公司试剂盒）测定超敏C反应蛋白（hs-CRP），ELISA法（美国睿捷Nano-checker710快速定量免疫检测系统）测定NT-proBNP。采用飞利浦公司HD11超声心动仪，记录左心室射血分数（LVEF）、左心室舒张末期内径（LVEDd）及左心室收缩末期内径（LVESd）。

1.2.2 评判标准及随访 将患者血清25-（OH）D3＞30μg/L作为充足、20.1～30μg/L作为不足、10～20μg/L作为缺乏、＜10μg/L作为严重缺乏。患者出院后90d以电话或者门诊方式随访，记录患者是否发生心血管事件，包括心力衰竭复发入院情况、心源性死亡或者恶性心律失常。

1.3 统计学处理 应用SPSS16.0统计软件，计量资料以表示，多组间比较采用方差分析，组间两两比较采用SNK检验；两组比较采用t检验；计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验；血清25-（OH）D3水平与临床其他指标的相关性分析采用Pearson相关；发生近期心血管事件的多因素分析采用二分类logistic回归；采用ROC曲线预测老年慢性心力衰竭患者近期发生心血管事件的可能性。

2 结果

2.1 两组实验室检查及超声心动图指标比较 见表2。

表2 两组实验室检查及超声心动图指标比较

由表2可见，与对照组比较，观察组血清25-（OH）D3水平、LVEF均降低（均P＜0.01）；而血浆NT-proBNP及hs-CRP水平、LVEDd及LVESd均增高（均P＜ 0.01）。

2.2 不同25-（OH）D3水平患者实验室检查、心功能指标及90d心血管事件发生率比较 见表3。

表3 不同25-（OH）D3水平患者实验室检查、心功能指标及90d心血管事件发生率比较[例（%）]

由表3可见，25-（OH）D3严重缺乏者血浆NT-proBNP、hs-CRP、NYHAⅢ～Ⅳ级患者的比例及90d发生心血管事件比例明显高于其余3者（均P＜0.05），LVEF则低于其余3者（P＜0.05）。

2.3 不同心功能分级及近期不同预后者血清25-（OH）D3水平及相关指标的比较 见表4、5。

表4 不同心功能分级者血清25-（OH）D3水平及相关指标的比较

表5 近期不同预后者血清25-（OH）D3水平及相关指标的比较

由表4、5可见，NYHAⅢ～Ⅳ者及发生心血管事件者血清NT-proBNP及hs-CRP水平均高于NYHAⅠ～Ⅱ者及未发生心血管事件者（均P＜0.01），而25-（OH）D3、LVEF则降低（均P＜0.01）。

2.4 血清25-（OH）D3与临床其他指标的相关性分析 见表6。

表6 血清25-（OH）D3与临床其他指标的相关性分析

由表6可见，血清25-（OH）D3水平与LVEF呈正相关（P＜0.05）；而与hs-CRP及NT-proBNP水平均呈负相关（均P＜0.05）。

2.5 老年慢性心力衰竭患者发生近期心血管事件的多因素logistic回归分析 见表7。

表7 老年心力衰竭患者发生近期心血管事件的多因素logistic回归分析

由表7可见，血清25-（OH）D3、LVEF水平降低，NT-proBNP及hs-CRP水平升高均是老年心力衰竭患者近期发生心血管事件的高危因素（P＜0.01或0.05）。2.6 25-（OH）D3对老年慢性心力衰竭患者发生近期心血管事件的预测价值 见图1。

图1 血清25-（OH）D3预测老年慢性心力衰竭患者近期发生心血管事件的ROC曲线

由图1可见，25-（OH）D3水平预测老年慢性心力衰竭患者发生近期心血管事件的AUC为0.831（95%CI：0.536～0.927，P＜0.05），最佳诊断截点为（15.03±1.94）μg/L，灵敏度和特异度分别为81.7%和76.3%。

3 讨论

血清25-（OH）D3作为一种维生素D的代谢产物，其血液浓度稳定，检测方法准确且可靠，目前被公认为是一种反映体内维生素D水平的理想和有效指标[4-5]。近些年的研究显示维生素D缺乏或不足与心血管疾病呈密切相关性，而机体维持一定的维生素D水平具有良好的心血管保护效应。Lavie等[6]报道显示在低维生素D水平的人群中，发生高血压、胰岛素抵抗概率不仅增加明显，而且其冠状动脉的粥样硬化程度、发生心血管事件的风险亦明显大于维生素D水平正常人群；Rodriguez等[7]报道在一项224例急性冠状动脉综合征和209例正常健康成人的对照研究发现，病例组血清25-（OH）D3明显低于健康对照组；Lee等[8]将建立的急性心力衰竭的动物模型随机分为两组，一组给予维生素D治疗，而另一组给予安慰剂，结果发现治疗组的心功能指标明显高于对照组，而其病死率明显降低，提示补充维生素D使血清维生素D保持一定水平可改善心功能及降低病死率。

心力衰竭的发病机制及预后转归涉及各个方面，心力衰竭时不仅以交感-肾上腺素系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）为标志的神经体液机制的激活兴奋，各种缩血管活性物质释放入血，而且还有大量炎症介质及细胞因子级联式释放，直接参与了心力衰竭的发生、发展及预后转归[9]。本研究显示，观察组血清25-（OH）D3水平、LVEF明显低于对照组；血清25-（OH）D3严重缺乏者的LVEF则低于其余各组，血浆NT-proBNP、hs-CRP水平及近期预后不良的患者比例高于其余各组，而NYHAⅢ～Ⅳ者及发生心血管事件者的血清NT-proBNP及hs-CRP水平高于NYHAⅠ～Ⅱ者及未发生心血管事件者，而25-（OH）D3、LVEF则降低，此外血清25-（OH）D3水平与LVEF呈正相关，而与NT-proBNP及hs-CRP水平呈负相关，不仅提示血清25-（OH）D3水平随着心功能的恶化、炎症程度的加重而降低，还从另一方面提示随着血清25-（OH）D3水平的降低，患者心功能恶化，炎症程度加重及出现不良预后比例增加，这与Zittermann等[10]及Gupta等[11]的报道相一致。Zittermann等的报道中显示反映心功能的有效指标NT-proBNP水平随着血清25-（OH）D3水平的下降而升高；Gupta等则在猪心力衰竭模型中发现，维生素D不足可导致左心室心肌炎细胞浸润及左心室肥厚，进而造成心功能下降。

目前关于维生素D不足或缺乏引起心力衰竭患者心功能恶化及不良预后的机制尚不明确，可能的原因在于[12-13]：（1）维生素D3可调节RAAS系统，抑制心肌间质细胞增殖从而抑制左心室肥厚，缺乏维生素D则其抑制功能减弱，心功能随着肾素、醛固酮浓度的增加，左心室肥厚程度的加重而不断恶化；（2）维生素D具有抗炎效应，心力衰竭患者机体炎症介质及细胞因子动态平衡被打破（IL-10等抗炎因子下调，而炎性因子如TNF-α、IL-6等上调），而维生素D可通过免疫细胞（CD3＋/ CD4＋T细胞）的VDR，上调抗炎因子IL-10的表达，而下调TNF-α、IL-6等的表达，从而起到抗炎作用，维生素D不足或缺失可抑制这种抗炎功能，从而使得心力衰竭患者的心功能恶化，亦增加了心力衰竭患者预后的不确定性。此外本研究经多因素logistic回归分析矫正混杂因素后显示：低血清25-（OH）D3水平、低LVEF及高NT-proBNP、hs-CRP是老年慢性心力衰竭患者发生近期心血管事件的高危因素。在单因素分析及简单的线性相关性分析中，血清25-（OH）D3水平与预后具有一定的关联，在最终的多因素回归分析中，仍被筛选为独立危险因素，25-（OH）D3水平预测老年慢性心力衰竭患者发生近期心血管事件的ROC AUC为0.831（95%CI：0.536～0.927，P＜0.05），＞0.700，灵敏度和特异度分别为81.7%和76.3%，则进一步说明了血清25-（OH）D3水平在慢性心力衰竭患者临床评估中的作用和价值。反映心功能指标的NT-proBNP、LEVF目前均已被证实为慢性心力衰竭患者近期预后的独立预测因子，具有较高的临床价值，而hs-CRP不仅作为良好的非特异性的炎症反应标记物，反映了心力衰竭患者的预后转归，也可看作预后不良的独立危险因素之一[14]。可见，维生素D水平匮乏能够通过多种途径导致心血管疾病和不良心血管事件。反之，慢性心力衰竭患者的长期炎性状态和消化功能不良也可能影响到维生素D的吸收与代谢，因此笔者认为两者可能存在互为因果的关系，这一点还需要进一步的研究加以论证。

综上所述，血清25-（OH）D3水平与老年慢性心力衰竭患者病情严重程度及近期发生心血管事件密切相关，测定血清25-（OH）D3水平对于评估老年慢性心力衰竭病情严重程度及近期预后具有一定的临床价值。但本研究为单中心研究、样本量较小，血清25-（OH）D3水平在评估慢性心力衰竭病情程度及预后方面还需在扩大样本量的基础上进一步研究。

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Correlation of serum vitamin D level at admission with recent cardiovascular events in elderly patients with chronic heart failure

WANG Qizeng,FAN Yuncao,YE Chenxi.Department of Cardiology,the First People's Hospital of Wenling,Wenling 317500,China

Objective To assess the correlation of serum vitamin D level at admission with recent cardiovascular events in elderly patients with chronic heart failure(CHF). Methods One hundred and thirty two elderly patients with CHF admitted in our hospital from 2012 July to October 2014(case group)and100 healthy elderly subjects(control group)were enrolled in the study.Serum 25-hydroxy vitamin D3[25(OH)D3],NT-proBNP,hs-CRP at admission were detected;echocardiogram indexes was recorded within 24h after admission;cardiovascular events during the 3 months of follow-up were also documented. Results Compared with control group,serum 25(OH)D3level in case group was significantly lower(P＜0.05).NT-proBNP, hs-CRP levels and proportion of NYHAⅢ～Ⅳ patients,rate of recent cardiovascular events in patients with D3＜10μg/L were significantly higher than those with D3,insufficient and abundant group (P＜0.05),and LVEF was lower than the three groups(P＜0.05).NT-proBNP,hs-CRP,25(OH)D3levels,rate of recent cardiovascular events in NYHAⅢ～Ⅳ group and cardiovascular event group were higher than those in NYHAⅠ～Ⅱgroup and non-event group(P＜0.01),and LVEF was lower than the two groups(P＜0.01).Pearson correlation analysis showed that the 25(OH)D3level was positively correlated with LVEF (P＜0.01),and were negatively correlated with NT-proBNP and hs-CRP levels (P＜0.05 or 0.01).Multivariable Logistic regression analysis showed that low serum 25(OH)D3level was high risk factor for recent cardiovascular events in patients with CHF;ROC curve analysis showed that:the area under the curve(ROCAUC)of serum 25(OH)D3predicting the recent cardiovascular events was 0.831(95%CI:0.536～0.927,P＜0.05),the best diagnostic cut-off value was 15.03±1.94μg/L. sensitivity and specificity were 81.7%and 76.3%respectively. Conclusion Serum 25(OH)D3level is significantly decreased in the elderly patients with heart failure,and gradually decreased with heart function deterioration,its level is closely related to the recent prognosis,early detection of serum 25(OH)D3level could show a certain clinical value in evaluation of severity and recent cardiovascular events in CHF patients.

Chronic heart failure 25-hydroxy vitamin D3Risk factor Cardiovascular events

2016-02-05）

（本文编辑：马雯娜）

317500 温岭市第一人民医院心内科

王齐增，E-mail：doctorwangqizeng@sina.com