经皮冠状动脉介入治疗术后血小板减少的原因分析与治疗策略

刘帅　窦克非

[摘要]血小板减少症在经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronany intorvention，PCI）术后患者中并不少见，并且与患者近期、远期不良事件强烈相关。PCI术后多种用药及治疗均会导致血小板减少。正确识别血小板减少的原因对临床治疗至关重要。本综述重点阐述PCI术后血小板减少症的发生率、病因分析、治疗策略及危险因素。

[关键词]血小板减少症；经皮冠状动脉介入治疗

中图分类号：R318 文献标识码：A 文章编号：1009-816X（2016）05-0333-05

目前经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coro.nary intervention，PCI）在全国广泛开始，手术数量逐年增加，血小板减少症在PCI术后的患者中并不少见。PCI术后患者需要合并的多种药物治疗包括抗血栓药物如普通肝素、低分子肝素及抗血小板药物如噻吩并毗啶类、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂（glyco-proteinⅡb/Ⅲa inhibitor，GPI）及在危重患者使用的主动脉球囊反搏（intraaortic balloon pump，IABP）均会导致血小板减少症的发生。越来越多的研究报告显示：血小板减少症与患者PCI术后近期、远期不良事件存在强烈相关性。积极预防血小板减少症的发生，正确识别血小板减少症的病因，合理采取治疗对改善患者预后具有重要意义。现重点阐述PCI术后血小板减少症的发生率、病因、危险因素及治疗策略。

1血小板减少症的发生率及对预后的影响

目前血小板减少症的诊断标准主要有两种：（1）血小板计数阈值小于100×109/L；（2）血小板计数阈值小于150×10⁹/L或血小板计数较基准线下降50%以上。TARGET研究、REPLACE-2研究、CADIL-LAC研究及HORIZON-AMI研究采取血小板计数低于100×10⁹/L作为诊断标准，得出PCI术后患者血小板减少症发生率分别为2.9%、2.4%、2.5%、4%。ACUTIY研究及CRUSAD研究则采取血小板计数低于150×10⁹/T或血小板计数较基准线下降50%以上作为诊断标准，得出急性冠脉综合征（ACS）住院患者血小板减少症发生率分别为6.8%、13.6%。DeLabriolle等只采取血小板计数较基准线下降程度为诊断标准，得出PCI术后患者中度血小板减少者（下降25%～49%）占14%，重度血小板减少者（下降50%以上）占2.3%；采用150×10⁹/L作为诊断标准无疑增加了诊断的灵敏度，能提高临床警觉性，利于血小板减少症的早期识别，但因为存在一些假阳性结果从而减低了特异度和阳性预测值。无论采取哪种诊断标准，合并血小板减少症的患者其近期、远期不良事件均明显增加。GRACE研究表明在52647名ACS的患者中，血小板减少症与其出血、再梗死、脑卒中发生率增高相关。ACUITY研究共纳入13819例中高危ACS患者，其中7789例患者在血管造影后行PCI，结果表明合并血小板减少症的患者较血小板计数正常的患者其30天内发生大出血率（14%vs4.3%，P<0.01）及1年死亡率（6.5%vs 3.4%，P<0.01）均明显增加，并得出血小板减少症是ACS患者30天内发生大出血及1年死亡率的独立预测因子。CRUSADE研究表明在36182名非ST段抬高型急性冠脉综合征患者中，其住院期间死亡率及出血风险与血小板减少程度密切相关，即使轻度的血小板减少（100～149×109/L）也增加了患者出血（校正后比值比[OR]3.76；95%可信区间[CI]3.43～4.12）及死亡（校正后比值比[OR]2.01；95%可信区间[CI]1.69～2.38）风险。其住院期间合并心力衰竭、心源性休克、再梗死、脑卒中等不良事件也明显增加。

2血小板减少症的病因与治疗策略

2.1乙二胺四乙酸（EDTA）依赖性假性血小板减少症：EDTA盐作为抗凝剂，可使血液不凝固，并保持红细胞、白细胞、血小板体积及形态不发生改变，从而进行血细胞计数和分析，是国际血液学标准化委员会推荐的血液抗凝剂。但EDTA偶可促使或诱导血小板相互聚集、堆积和发生卫星现象，致使全自动血细胞计数仪不能确认血小板，导致血小板计数假性减低，临床表现为无出血现象的重型假性血小板减低。有观点认为该现象与血小板表面存在某种隐匿性抗原有关。治疗策略：做外周血涂片染色镜检，看有无血小板聚集成堆或成簇现象，并改行枸橼酸钠抗凝管复检来得到准确的血小板计数结果。

2.2药源性血小板减少症：

2.2.1肝素：广泛应用于DCI围手术期血栓的预防和治疗。肝素诱导的血小板减少症（heparin-induced thmmbocytopenia，HIT）是由于肝素与使用者体内血小板释放出的血小板因子4（platelet factor 4，PF4）结合，形成DWA/肝素复合物，此复合物激活免疫系统产生抗DWA/肝素抗体，触发血小板活化、引起血小板凝集、形成血栓素，增加凝血反应，并造成血管内皮细胞损伤，最终导致继发血栓形成及消耗性血小板减少。接受普通肝素治疗者HIT发生率1%～3%，接受低分子肝素治疗者HIT发病率为0.43%～1.34%。HIT个最常见的临床表现是血小板下降和血栓形成。其他罕见的并发症包括皮肤坏疽、肾上腺出血性坏死及静脉注射肝素后类过敏反应。血小板计数降低常为HIP的首发表现，血小板下降幅度常>50%，但一般不低于20×10⁹/L。血栓形成发生率约占HIT20%50%，以深静脉血栓多见，包括下肢静脉血栓、肺静脉栓塞等，静脉血栓高于动脉血栓，发生比例约为4：1。而动脉血栓多发在血管受损的情况下（如手术、插入导管等）。HIT个诊断主要依靠血小板计数的动态改变和临床表现。Warkentins 4Ts评分系统操作简便，可操作性强，目前被欧洲及美国的HIT个指南所推荐。该系统对患者从.个方面分别进行评分，每项0～2，分，将.项得分相加，总分0～3分为低度可能，4～5分为中度可能，6～8分为高度可能，见表1。

Cuker等E133经过大量临床验证得出高概率（6～8分）阳性预测值为0.64；中概率（4～5分）阳性预测值为0.14；低概率（0～3分）阴性预测值为0.998。建议临床评估HIT低概率风险人群暂不改变当前治疗方案，中高度概率人群则进行实验室检查确认。目前实验室检查包括：（1）肝素DWA抗体检测：主要用于测定抗肝素-PF4复合物的球蛋白，包括TgG、TgA和TgM。检测方法有酶联免疫吸附测定法（ELISA）、微粒凝胶免疫测定法（DaGIA）、新型快速免疫层析法、免疫比浊法。FLISA检测过程相对简单，目前为HIT的实验室检查项目的首选检测。肝素DWA抗体检测阴性预测值近100%。因此可作为疑似患者的排除工具，并获得欧洲及美国HIT管理指南的Ⅰ类推荐。（2）血小板功能检测：包括肝素诱导血小板聚集实验（heoarin-induced platelet activation assayHIPA）和血清素释放实验（serotonin-mlease assay SRA）。HIPA及SRA均具有较高的特异度和灵敏度，是诊断HIT的金标准，但由于其检测周期长、缺乏标准化技术，且SRA需要使用放射性同位素（14C）作为示踪物，难以在临床广泛开展。

治疗策略：对接受肝素治疗的患者经常进行血小板计数检查是预防并及时发现HIT的重要措施。临床中高度或高度可疑HIT个时应立即停用肝素类药物，同时开始非肝素类抗凝药物替代治疗。目前可用于HIT个替代治疗的抗凝药物包括直接凝血酶抑制剂：比伐卢定、阿加曲班和Xa因子抑制剂达那肝素、磺达肝癸钠。2012，年美国胸科医师学会（ACCP）指南建议：（1）肾功能正常的HIT个患者，建议使用阿加曲班、比伐卢定、达那肝素作为抗凝药物（2C类）。HIT伴肾功能受损者，推荐使用阿加曲班（2C类）。（2）拟行急诊心脏手术的急性或亚急性HIT患者，推荐使用比伐卢定替代其它抗凝和抗血小板药物（20类）。（3）拟行PCI的急性或亚急性HIT患者，推荐使用比伐卢定（2C类）或阿加曲班（2C类）。（4）HIT个伴严重血小板减少的患者，仅当发生出血或拟行出血高风险的有创性操作时给予血小板输注治疗（2C类）。

2.2.2 GPI：目前广泛应用于急性冠脉综合征及行PCT的患者，用于预防心脏缺血事件的发生。临床常用的GPI包括嵌合抗体阿昔单抗及可逆的小分子抑制剂依替巴肽、替罗非班都会引起部分患者发生血小板减少症。发生机制尚不明确，多认为可能由于血液中预先存在血小板表面抗体，GPI可以诱发血小板表面糖蛋白受体的变构，导致产生新的抗原决定簇，从而被在血浆中已经存在的抗体识别结合而被清除。目前尚无实验室检查可以检测出这些抗体，其诊断主要依靠临床表现及患者是否有既往应用过GPI的病史。CPI相关的血小板减少症通常发生于首次用药后1～24h内，并且血小板计数可能突然降至20×10⁹/L。少数情况下也会发生于首次用药后5～8天。与HIT因高凝状态及血管内皮损伤而主要表现为血栓形成不同，GPT相关的血小板减少症主要表现为出血，多发生于重度血小板减少的患者。目前国内常用的GH为盐酸替罗非班，PRISM研究显示盐酸替洛非班致血小板减少发生率为1.1%，重度血小板减少发生率为0.4%；PRISM-PLUS研究显示盐酸替洛非班致血小板减少发生率为1.3%，重度血小板减少发生率为0.5%。王静等系统回顾了7个临床观察研究得出：盐酸替罗非班致血小板减少发生率为1.8%，重度血小板减少发生率为0.8%。老年（>65岁）、低体质指数和低初始血小板计数（<180×10⁹/L）是独立的盐酸替罗非班致血小板减少的危险因素。PCI术前及术后加强监测血小板计数是早期发现GIT的关键，建议应用GPI后2～4h及24h及时复查血常规。

治疗策略：（1）血小板计数在50～100×10⁹/L时，每2小时监测血小板值，如呈下降趋势或合并出血时则停用GPI，多数患者血小板计数1～6天可恢复正常。（2）血小板计数在20～50×10⁹/L时，停用GPI及肝素类抗凝药物。（3）血小板计数在10～20×10⁹/L或合并出血时考虑停用抗血小板聚集类药物阿司匹林及氯吡格雷。（4）血小板计数<10×10⁹/L或出现致命性出血（脑、肺、心包）时考虑静脉输注血小板，并且静脉输注免疫球蛋白已被证实临床有效。

2.2.3噻吩并毗啶类：该类药物很少引起血小板减少症，在PCT术后患者发生率约0.02%。噻吩并吡啶类相关的血小板减少症通常表现为经典的血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thmmbocvtopenic purpura，TTP），典型临床表现为发热、血小板减少、微血管病性溶血性贫血、肾功能损害、神经系统症状体征。机制为免疫相关，并认为与一种抗体介导的金属蛋白酶ADAMTS13活性减低相关。噻氯匹啶相关TIP发生率较氯吡格雷高，病例报告较多，其因为导致粒细胞缺乏等副作用已在临床很少应用。目前临床广泛应用的氯吡格雷相关TTP发生率较低，治疗经验多基于少数病例报告，一般多在用药，周内发生，常表现为轻度的血小板减少及LDH升高，微血管病性溶血性贫血，但肾功能受损较重。目前认为与微血管内皮损伤相关，实验室检测其金属蛋白酶ADAMTSI3活性并无减低。诊断常常根据临床表现，Rose和Eldor评分系统是基于患者血小板计数、血红蛋白值、血肌酐值、神经系统功能四方面，每项0～2分，得分≥4～8分高度怀疑TTP。

应对策略：（1）血浆置换是主要的治疗方法，持续应用到患者神经症状缓解，LDH恢复正常及血小板计数稳定在150×109/L以上2～3天。（2）血小板输注只在合并致命性出血时考虑。（3）可以口服足量激素及叶酸。（4）血小板>50×10⁹/T时考虑应用阿司匹林及预防剂量的低分子肝素。（5）如贫血严重，必要时可考虑输注红细胞。

2.2.4其它药物：其他PCT术后患者可能应用的药物如他汀类、血管紧张素转换酶抑制剂、磺胺类降糖药、噻嗪类利尿剂和某些抗生素偶可引起血小板减少症，但发生率极低，在排除其它病因后方可考虑。

2.3 IABP相关的血小板减少症：IABP目前广泛应用血流动力学不稳定的PCT患者。TARp球囊的抽气放气会机械破坏循环中的血小板，从而导致血小板减少症，是PCT术后血小板减少症的常见原因。TARO患者中，采取血小板<150×10⁹/T诊断标准，其发生血小板减少症者约占43%～58%。通常血小板减少程度较轻，血小板计数<50×10⁹/L者不足10%。大部分患者在置入T ARim后血小板计数开始降低，至第3～4天达到相对稳定，IARP移除后2～3天恢复基线值。治疗策略：由于使用IARP患者通常接受低分子肝素、GPI、噻吩并毗啶类等其他可能造成血小板减少的药物治疗，所以明确血小板减少的原因至关重要，在除外其他病因、病情允许的情况下尽早移除.ABP能够减少相关血小板减少症的发生。

3PCI术后血小板减少的危险因素

目前尚无统一的危险因素标准。CADILLAC研究显示危险因素为非胰岛素依赖性糖尿病、低体重、低初始血小板数值。ACUTIY研究显示危险因素为高龄、男性、受损肌酐清除率、低初始血小板数值、陈旧性心肌梗死、既往冠状动脉旁路移植术病史。CRUSADE研究显示危险因素为低体质指数、心力衰竭、低血压、入院时心动过速、肾功能受损、低初始血小板数值。因此合并上述危险因素的高危患者应警惕血小板减少症的发生，住院期间密切监测血小板数值，合理选用抗血小板及抗凝药物。

4结论与展望

综上所述，血小板减少症在PCI术后患者中已不少见，多种药物及治疗均会导致其发生，且与患者术后近期、远期不良事件发生密切相关。早期识别、明确病因、合理用药能有效改善患者预后。为了解决这一问题，需要更多地大规模研究来明确PCI术后患者血小板减少症发生的危险因素，并制定适合国人的血小板减少症诊断标准，提高对血小板减少症的诊断及治疗水平。