去肾交感神经术治疗高血压的再思考与阜外经验

蒋雄京+熊洪亮

[摘要]Svmplicity HTN-3试验结果公布后，引起很大争议。相关领域的专家对Svmplicitv HTN-3试验进行了细致的分析，提出了许多宝贵的建议与看法，为下一步进行更加合理的临床试验指出了方向。本文主要是盘点去肾交感神经术（renal denervation，RDN）治疗高血压的现状，基于阜外医院经验思考这项技术未来的研究方向。

[关键词]去肾交感神经术；难治性高血压；经验

中图分类号：544.1 文献标识码：A 文章编号：1009-816X（2016）05-0329-04

1去肾交感神经术（renal denervation，RDN）研究历程回顾

高血压作为最常见的慢性疾病之一，2000年在全球范围内成人患病率约达26 4%，到2025年，预计会上升到29.2%。由于高血压会引发一系列严重的心血管临床事件，因此降压达标非常重要。顽固性高血压（resistant hypertension，RH）定义为在改善生活方式的基础上，合理联合应用了3种或3种以上足量降压药物（包括利尿剂）治疗1个月以上，血压仍未达标，或服用4种或4种以上降压药物血压才能达标。据估计RH大约占整个高血压人群的10%～15%，考虑到RH难以用药物控制，所以其治疗一直都是高血压领域的一大挑战。

因为“RH”是至今难以用药物控制的高血压，所以大家一直在寻找解决办法。20世纪40年代时，高血压治疗药物选择很有限，曾采用外科手术方式切除内脏交感神经节，对于血压控制和降低高血压相关的死亡确实有效。随着各类降压药物的研发上市，这种有严重副作用的手术方式被舍弃。然而，“RH”并没有消失，还是需要解决办法。上世纪20年代开始，研究者在大鼠、猪、兔、狗等动物体内进行多种高血压模型的去肾交感神经试验，证实了去肾交感神经治疗可以显著降低血压。RDN基本原理是通过插入肾动脉的射频导管释放能量，透过肾动脉的内、中膜选择性毁坏外膜的肾交感神经纤维，从而达到降低肾交感神经活性，阻断交感神经过度兴奋在维持高血压尤其是RH中所起的作用。

2007年，澳大利亚实施了首例人体RDN，随后在欧洲和澳大利亚等地区连续完成了两项临床试验，即Symplicity HTN-1和HTN-2。试验结果证实，接受这项微创手术的RH患者的收缩压与舒张压明显下降，而且在连续3年随访中没有出现明显的不良反应与并发症。更为重要的是，没有发现血压有明显反弹。正当大家认为这项革命性技术将在全球迅速推广的时候，由美国食品与药物管理局组织的一项在美国本土进行的临床研究Symplicity HTN-3，却传来了令整个学术界震惊的消息。Symplicity HTN-3共入选了535例RH患者，2：1随机分为RDN治疗组或假手术组（只做肾动脉造影检查）。对两组患者的动态血压随访6个月后发现，RDN治疗组和假手术组患者的收缩压分别下降了14mmHg和12mmHg左右，两组间无明显差异。试验结果虽然再次验证了这项手术的安全性，但却否定了其在RH患者中的降压疗效。

此后，国内外开始停止RDN临床试验，很多厂商放弃了RDN治疗仪器的研发。有些学者认为，Sym-plicity HTN-3研究结果终结了RDN治疗RH的前景。

2 RDN的现状与争论

RDN的前景果真如此吗？目前RDN临床研究（包括Symplicity HTN-3研究）存在的最关键缺陷是，至今仍未找到准确评估肾交感神经兴奋性的方法，因此我们既无法确定患者的RH与肾交感神经兴奋相关，也无法确定RDN技术上是否成功。在这种情况下，在目前国际上RDN治疗RH病例的入选标准中，没有一项针对肾交感神经过度兴奋，也无RDN技术成功的明确标准。目前推荐的射频参数一每个治疗点8W/2min一来自不到1岁的正常猪或狗的RDN研究，人体的肾神经是否能被8W/2min的射频能量阻断，尚无合适的技术能证实。由于伦理问题，也无法获得肾动脉病理切片，因此针对中老年高血压患者去肾神经治疗需要的射频参数并不清楚。基于这些目前难以克服的关键性不确定因素，Svmplicitv HTN-3研究要得出准确的结论是难以想象的，那它凭什么终结RDN治疗RH的前景？

此外，我们可以列举一些细节问题，看这项研究还存在哪些不足：（1）参加Svmplicitv HTN-3研究的多数医院并无实施RDN经验，在RH筛选，尤其是交感神经兴奋性检查方面可能存在很大缺陷；（2）该试验535气例患者来自87个中心，在5年研究期间，每家中心开展的RnN手术实际不足5例，即每个中心年均不足，例，这样的手术量是否能确保手术质量？（3）该研究使用的Svmplicity导管系统是目前应用最广泛的PDN专用设备，但仍存在一些不足，例如导管为单电极，呼吸运动和动脉搏动可能影响头端贴壁，如肾动脉迂曲或与腹主动脉成角尖锐，则头端贴壁较难，旋转也难，很难保证对肾动脉壁进行360°的螺旋形消融；（4）射频能量为低功率，虽然安全性好，但穿透深度受限，中老年高血压患者肾动脉壁增厚、斑块和纤维化较重，可能难以损伤深部的交感神经。诸如此类问题，Svmplicity HTN-3研究未能给出令人信服的合理解释。最关键的一点是，Svmplicity HTN-3研究无法确认RDN组肾神经是否被有效阻断，那试问如何确定这样的RDN能否降血压？

目前，大家对RDN治疗RH持正反两种态度。

反对者认为：①高血压的发病机制十分复杂，受神经、肾脏、激素等多种因素影响，肾交感神经在高血压发病机制中占多大比重？肾交感神经兴奋度如何去评估？单纯地通过消融肾交感神经能否达到控制血压目的？这些问题临床上还没有合适的方法解决，将RDN用于RH的治疗有点操之过急。②Symplic-ity HTN-3试验论证强度高，设计合理，相比于Sym-plicity HTN.1、2试验其结果可信度更高。③按目前的入选标准，适合RDN的患者很少。RH虽然占到高血压人群的10%～15%，但去除那些不符合RDN标准的患者，这个比例可能只有1%左右。

继续支持RDN治疗RH的学者认为：①通过阻滞肾交感神经来控制血压有很多依据，已被许多动物试验和外科实践证明。RDN用于临床研究不到10年的时间，还有很多问题需要我们去解决，比如：患者肾交感神经兴奋性与高血压是否相关，如何评估去肾神经的程度，治疗环节的规范化，去肾神经器械的有效性等。如果把这些问题解决好，RDN就不会显得那么盲目。②Symplicity HTN-3试验看似完美，实际有很多不足之处。例如：降压药不固定、术者经验不足、器械消融肾神经效果无法评估等造成试验结果并不可靠。③纳入1000名患者的全球Symplicity注册研究结果表明，RDN能有效安全地降低RH患者的总体血压水平，这显然与Svmplicity-3结果不符。

3阜外医院在RDN方面积累的经验

阜外医院自2011年开始开展动物RDN实验，2012年2月用美敦力公司Symplicity肾动脉专用导管完成国内首例RDN治疗RH。目前经过立项和伦理批准的有4个研究，已完成的2个研究。第一个研究是用Symplicity导管对14例RH患者行RDN，随访期1年。研究对术前、术后1、3、6、12个月各节点的动态血压、家庭自测血压及诊室血压持续监测。此外，在术后6个月对肾动脉进行CT扫描和肾功能评估。平均动态收缩压降低13～15mmHg，平均动态舒张压降低8～10mmHg；降压药的使用也显著减少（由术前平均4.3种降至术后平均2.5种）。患者的肾功能保持稳定，也未见血管并发症。第二个研究是LEPU-HTN前瞻性队列研究，该研究共纳入50例RH患者。6个月随访结果显示，90%以上患者对去肾神经治疗应答良好，且未发生既往所担心的并发症等问题。至2015年底，阜外医院共完成103例RDN，汇总的经验主要包括以下几方面：①研究入选的患者除满足国际一般标准外，都进行严格的继发性高血压排查，并选择性检查交感神经活动性的相关指标，包括：抗交感药物试验，静息心率和24h平均心率检查等。②入选的患者相对年轻，平均40岁左右。目前国外发表的研究如Symplicity HTN系列研究受试者的平均年龄约为70岁。③重视肾动脉解剖的个体差异，按其解剖特征选择导管入路，尽可能做到四象限消融。④根据消融点的阻抗和温度变化调整射频能量参数和射频点数，尽可能有效阻断较多肾神经。随着病例数的增加，阜外医院团队进行RDN的经验不断积累，疗效在进一步提高。

4 RDN未来需要重视的地方

近一年多来关于Symplicity-3试验的讨论很多，指出了Svmplicity-3试验许多不足的地方，未来我们需要从Svmplicity-3试验中吸取教训，设计新的试验，用新一代RDN设备重新评判RDN的疗效。以下三方面可能是RDN未来研究方向。

4.1寻找更加适合RDN的人群：未来纳入的受试者应在以下几方面多加考虑：①受试者血压应重新界定：包括Svmplicity-3试验在内的大多数研究，受试者入组的血压标准是收缩压≥160mmHg，然而有关研究却表明，对于RH，160mmHg<收缩压≥140mmHg，也适合行RnN，这类高血压患者往往靶器官受损少，血压降低意义同样重大；②相比于单纯收缩压高血压受试者，收缩压与舒张压均高的受试者可能更适合RDN。单纯收缩期高血压往往意味着血管重构更严重，与收缩压与舒张压均高受试者相比，其血压下降不显著，应评价受试者动脉僵硬度。动脉僵硬度大的受试者，在RDN治疗过程中，导管贴壁、能量传递等方面均会受到影响，消融质量难以保证。在有关研究中，与中心动脉压（中心动脉压用来评价动脉僵硬程度）低的受试者相比较，高的受试者血压下降程度偏低。③规范RH的筛选。参加SvmplicityHTN-3研究的多数医院并无实施RDN经验，在RH筛选方面存在很大的缺陷，如果RH筛选不严格，像白大衣性高血压、继发性高血压、患者依从性差以及用药不合理造成的高血压很容易被划为RH。因此建立一套合理的RH筛选规范是十分重要的。④RDN的受试者应相对年轻。年轻受试者血管条件好，交感神经活性高，对RDN的反应相对敏感。

4.2进一步完善手术方法：手术方法十分重要，直接关系到交感神经能否被消融到位，以下几点需要我们去改进：①消融部位应考虑到肾动脉远端。早期的RDN研究通常对肾动脉开口及近端进行消融，因为此处交感神经密度是最高的，Svmplicity-3试验也是选在这个地方。然而相关解剖研究表日月，相比于肾动脉近端，远端的交感神经更靠近肾动脉。这样远端肾动脉的交感神经就更容易被射频能量破坏，消融效果就会更好；②我们不能忽略对肾动脉分支的消融。相关临床前期研究表日月，相比于单独消融肾动脉主干，同时消融肾动脉主干和分支能破坏更多神经，更大程度地降低交感神经活性，从而产生更强的降压效果。③适当的增加消融点。一项Svmplicity-3试验结果的多元分析表明，消融点的数量与血压下降是成正相关的。

4.3完善消融器械：Symplicity-3试验使用的Svamplic-ity导管系统是目前应用最广泛的RDN专用设备，但存在一些不足：如导管为单电极，呼吸运动和动脉搏动可能影响头端贴壁，肾动脉迂曲或与腹主动脉成角尖锐，则头端贴壁较难，旋转也难，很难保证对肾动脉壁进行360°的螺旋形消融。美敦力公司第三代Symplicity Spyral消融导管是一种螺旋消融导管，有4个电极，每个电极以5mm间隔分布在四个象限中。该消融导管不仅能准确定位，充分消融，而且在肾动脉主干及分级都可以使用。目前已有多种其他3D结构的去肾神经器械正在进行临床试验，初步结果表明较单极消融导管去肾神经更方便有效，可能带来不同的临床结果。

尽管Svmplicity HTN-3研究是一个阴性结果，但我们并不能因此就否定RDN疗法，该研究给我们提出很多临床研究上需要重视的问题，比如患者筛选标准、手术医师技巧培养、RDN仪器改进和提高等。这些问题还需要进行大量的临床研究来解决。Sym-plicity Spyral Global Clinical trials作为继Symplicity HTN-3试验之后的一项新的前瞻性、多中心、随机和假手术对照试验，将克服Symplicity HTN-3试验诸多不足之处，如：确保试验过程中受试者使用降压药不变；只纳入收缩压与舒张压均不达标的高压患者；允许RH轻度不达标的患者入组；使用Symplicity Spyral导管进行4象限消融；同时对肾动脉主干及其分支进行消融等。相信该试验能给我们带来更客观的结果。总之，RDN作为一种抑制交感神经过度激活而降低血压的方法，有丰富的基础研究支持，可能有潜在巨大的临床应用前景，仍充满希望。但仍有许多问题尚不明了，积极稳妥的开展相关的临床研究很有必要。