锝(99Tc)亚甲基二磷酸盐治疗难治性强直性脊柱炎临床疗效观察*

裘影影，汤 郁，芮金兵，李 晶

(江苏大学附属医院风湿科，江苏镇江 212001)



论著·临床研究

锝(99Tc)亚甲基二磷酸盐治疗难治性强直性脊柱炎临床疗效观察*

裘影影，汤 郁，芮金兵，李 晶△

(江苏大学附属医院风湿科，江苏镇江 212001)

目的 评价锝(99Tc)亚甲基二磷酸盐(99Tc-MDP)治疗难治性强直性脊柱炎(AS)的临床疗效和安全性。方法 入选60例难治性AS患者根据随机数字表法分为治疗组和对照组。治疗组：原有的改善病情抗风湿药加99Tc-MDP。对照组：继续使用原有的改善病情抗风湿药。主要疗效指标：达到AS疗效评价(ASAS)20%改善程度(ASAS 20)的受试者比例。次要疗效指标：达到AS疗效缓解50%(ASAS 50)、ASAS标准中6项改善5项(ASAS 5/6)、Bath AS疾病活动指数(BASDAI)改善50%(BASDAI 50)、ASAS部分缓解的受试者比例。结果 AS患者使用99Tc-MDP治疗第4周时，有30%患者达到治疗反应，16周时80%患者达到治疗反应。次要疗效标准(ASAS 5/6、BASDAI 50、ASAS 50、ASAS部分缓解)也有改善，第16周时有72.5%患者达到ASAS 5/6，55.0%患者达到BASDAI 50、42.5%患者达到ASAS 50、35%患者达到ASAS部分缓解。不仅如此，在第8周时患者ESR、CRP均有所下降。而且99Tc-MDP的耐受性好，不良反应少。结论99Tc-MDP可有效缓解难治性AS患者临床症状，降低炎症指标，为治疗难治性AS提供了一种新的选择。

脊柱炎，强直性；锝(99Tc)亚甲基二磷酸盐；疗效；安全

强直性脊柱炎(AS)是一种好发于青年，以脊柱炎和肌腱端炎为主要特征的慢性炎症性疾病，临床主要表现为炎症性下腰痛及晨僵，病情严重者会发生脊柱畸形，致残率较高。本科自2010年开展采用锝(99Tc)亚甲基二磷酸盐(99Tc-methylene diphosphonate，99Tc-MDP)治疗难治性AS取得较好的治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2010～2015在本科门诊及住院难治性AS患者60例，年龄19～48岁；符合1984年修订的AS纽约标准；AS处于疾病的活动期，既Bath强直性脊柱炎疾病活动指数(BASDAI)≥4分，脊柱痛评分大于或等于4分[采用视觉模拟评分法(VAS)评价，0～10分]；难治性AS定义为[1]：接受规范非甾体抗炎药及改善病情抗风湿药(柳氮磺砒啶、甲氨蝶呤、来氟米特、沙利度胺等)治疗3个月以上，病情仍不能控制或因不良反应不能耐受；筛选前如使用改善病情抗风湿药(DMARDs)则剂量至少稳定4周，如使用剂量小于或相当于10mg/d泼尼松的糖皮质激素，剂量至少稳定4周。排除标准：(1)临床和影像学提示脊柱已经完全强直，无炎性疼痛；(2)处于急、慢性感染期间，包括结核、乙型肝炎、丙型肝炎或艾滋病患者；(3)女性妊娠和哺乳期；(4)严重的心、肺、肝、肾功能不全；(5)恶性肿瘤患者；(6)合并有其他风湿性疾病(类风湿关节炎、红斑狼疮等)； (7)对磷酸盐成分过敏者。两组患者一般临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 2组强直性脊柱炎患者的基线临床资料

1.2 方法

1.2.1 分组及治疗方法 入选患者根据随机数字表法分为治疗组和对照组。其中，治疗组40例，对照组20例，为期24周。(1)治疗组：原有的DMARDs联合99Tc-MDP；(2)对照组：原有的DMARDs。

1.2.299Tc-MDP治疗方法 将99Tc-MDP 4套[A剂5mL注入B剂瓶中(含亚甲基二磷酸5mg)]，充分振摇，使冻干物溶解，室温静置5min后静脉滴注， 1次/天，连续10d为1个疗程，间歇15d后继续下一疗程，共4个疗程。

1.2.3 观察指标 检测受试者血沉(ESR)和C反应蛋白(CRP)，记录受试者BASDAI、Bath强直性脊柱炎功能指数(BASFI)、Bath强直性脊柱炎测量指数(BASMI)、受试者总体评价(VAS评价，0～10分)、总体背痛(VAS评价，0～10分)和晨僵时间(腰背部)。访视 0、4、8、12、16、20、24周。

1.2.4 疗效评估 主要疗效指标：达到AS疗效评价(ASAS)20%改善程度(ASAS 20)的受试者比例。次要疗效指标：达到ASAS标准中6项改善5项(ASAS 5/6)的受试者比例、BASDAI改善达到50%(BASDAI 50)以上的受试者比例、达到ASAS 50%改善程度(ASAS 50)的受试者比例、达到ASAS部分缓解的受试者比例； 与对照组相比BASDAI、BASFI、BASMI、受试者总体评价、背痛、晨僵时间、ESR、CRP的变化。

1.2.5 安全性评价 监测血、尿常规和肝肾功能。记录试验期间发生的任何不良事件，并判断与药物的因果关系。

1.3 统计学处理 采用SPSS 18.0软件进行统计分析，2组间达到ASAS 20、ASAS 50、ASAS 5/6、BASDAI 50、ASAS部分缓解受试者比例的比较采用χ2检验；BASDAI、BASFI、BASMI、受试者总体评价、背痛、晨僵、ESR、CRP的变化，根据数据分别情况采用t检验或Mann-Whitney U 秩和检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 主要疗效指标结果 治疗组在99Tc-MDP治疗第4周时有30%的受试者达到ASAS 20，至16周时治疗组有80%的受试者达到ASAS 20，与对照组相比差异有统计学意义(P<0.01)，见表2。

表2 2组强直性脊柱炎患者达到ASAS 20的受试者比例(%)

2.2 次要疗效指标结果 从第8周至第24周，治疗组达到ASAS 5/6和BASDAI 50的受试者比例逐渐增加，显著高于对照组(P<0.01)；治疗组达到ASAS 50受试者比例从第12周开始两组间差异有显著统计学意义(P<0.01)；从第16周开始达到ASAS部分缓解的受试者比例显著高于对照组；(P<0.01)，见表3。治疗组AS患者经99Tc-MDP治疗12周后，BASDAI、BASFI、BASMI、受试者总体评价、背痛、晨僵时间分别降至(3.5±1.3)cm、(3.7±1.5)cm、(2.7±1.5)cm、(4.4±1.7)cm、(4.1±1.8)cm、(44.1±28.3)min，与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)，并持续改善至第24周，见表4。治疗组AS患者经99Tc-MDP治疗8周时ESR、CRP较对照组下降，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

2.3 不良反应99Tc-MDP治疗AS 24周过程中，治疗组仅1例患者出现轻微的胃肠道反应，对照组出现轻度肝功能异常1例，轻微的胃肠道反应1例，其余患者均无肝肾功能受损和其他不良反应。两组患者在治疗24周内均未出现严重不良反应。

表3 2组AS患者达到ASAS 50、ASAS 5/6、BASDAI 50和ASAS部分缓解的受试者比例[%]

表4 治疗后2组AS患者BASDAI、BASFI、BASMI、受试者总体评价、背痛评分、晨僵时间比较

表5 2组AS患者ESR和CRP的变化

3 讨 论

AS是一种具有极强的潜在破坏性的疾病，疾病的晚期可严重影响患者的脊柱关节活动功能和生活质量[2]。目前，研究表明AS的发病与肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-1、IL-6等促炎因子密切相关[3-4]。常用的柳氮磺砒啶和甲氨蝶呤对以中轴关节为主要表现的患者疗效不确切[5-6]。近年来，TNF-α拮抗剂逐步广泛应用于AS的治疗，取得了令人欣喜的效果，但由于价格昂贵，以及我国的结核和乙型肝炎患病率高，给TNF-α拮抗剂的使用带来了一定的限制[7-8]。

99Tc-MDP主要由微量元素99Tc和亚甲基二膦酸(MDP)两种成分组成，无放射性，99Tc可以通过低价锝得失电子清除人体内的自由基，保护超氧化物歧化酶(SOD)的活力，可以抑制TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子，抑制骨侵蚀[9-11]。MDP 可抑制组织胺的释放和前列腺素的产生，具有抗炎镇痛作用，可以抑制金属蛋白酶的活性，抑制骨破坏，因此，99Tc-MDP对AS具有一定的治疗作用[12-14]。而99Tc与MDP螯合后，在体内代谢时间长(一般为10年)，从而可以起到长时间的免疫抑制作用。

目前，国内外系统地进行99Tc-MDP对AS临床疗效的研究较少，在临床对难治性AS患者使用99Tc-MDP治疗的过程中，作者发现99Tc-MDP能明显缓解AS患者的症状，起效快，4周时治疗组30%患者即已达到ASAS 20，与对照组相比差异有统计学意义(P<0.05)。至第16周时治疗组80%患者达到ASAS 20，并持续至24周，且在BASDAI、BASFI、BASMI、受试者总体评估、背痛、晨僵等方面，均显示出较好的疗效。不仅如此，在99Tc-MDP治疗第8周时，AS患者ESR、CRP均明显下降，提示99Tc-MDP有抑制AS患者炎症的作用，其机制可能与其抑制TNF-α、IL-1、IL-6有关。但因观察时间短，远期疗效有待观察，其治疗机制也尚待进一步研究。

有研究显示99Tc-MDP不良反应主要包括皮疹、静脉炎、纳差、乏力，至今没有致命的不良事件报告[10]。本研究发现在不良反应发生率上，两组患者的发生率并不存在明显差异，治疗组仅有1例患者出现轻微的胃肠道反应，临床上未出现皮疹、静脉炎等不良反应的表现。

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Clinical observation on treatment of refractory ankylosing spondylitis by99Tc-methylene diphosphonate﹡

Qiu Yingying,Tang Yu,Rui Jinbing,Li Jing△

(Department of Rheumatology,the Affiliated Hospital of Jiangsu University,Zhenjiang，JiangSu 212001,China)

Objective To evaluate the efficacy and safety of99Tc-methylene diphosphonate(99Tc-MDP) in the treatment of refractory ankylosing spondylitis(AS).Methods Totally 60patients with refractory AS were randomly assigned into 2groups,patients in the experimental group were treated with their present medication and99Tc-MDP,patients in the control group were treated with their present medication.The primary endpoint was the percentage of patients achieving the 20% improvement in assessment in AS (ASAS 20)．Other outcomes included the percentage of patients achieving ASAS 5/6，bath AS disease activity index 50(BASDAI 50)，the percentage of patients achieving a 50% improvement in ASAS(ASAS 50),and the ASAS partial remission.Results At 4weeks,the percentage of patients achieving the ASAS 20in the99Tc-MDP group was 30%.At 16weeks,the percentage of patients achieving the ASAS 20was 80%.Furthermore，the secondary endpoints include ASAS 5/6,BASDAI 50,ASAS 50,ASAS partial remission were also improved．At 16weeks,in experimental group,72.5% patients achieved the ASAS 5/6,55.0% patients achieved the BASDAI 50,the percentage of patients achieving the ASAS 50was 42.5% and the percentage of patients achieving the ASAS partial remission was 35.0%.At 8weeks,CRP and ESR were both decreased.99Tc-MDP was tolerated well and had few side effects.Conclusion99Tc-MDP can effectively alleviate the refractory AS patients clinical symptoms,decrease inflammatory index,it may be a new effective drug for treating refractory AS．

spondylitis，ankylosing；99Tc-methylene diphosphonate；treatment outcome；safety

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.29.009

镇江市科技局社会发展基金资助项目(SH2012022)；江苏大学临床医学科技发展基金资助项目(JLY2010119)。 作者简介：裘影影(1976-)，副主任医师，硕士，主要从事干细胞与自身免疫性疾病的研究。△

R593.23

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1671-8348(2016)29-4059-03

2016-02-24

2016-04-13)