不同强度降血糖对急性脑梗死后高血糖患者预后影响的研究

杨 赟， 王欣荣， 张昆南， 曹文锋， 吴晓牧



不同强度降血糖对急性脑梗死后高血糖患者预后影响的研究

杨 赟1， 王欣荣2， 张昆南1， 曹文锋1， 吴晓牧1

目的 通过观察伴有卒中后高血糖的急性脑梗死患者，初步探讨强化降血糖与标准降血糖对其预后的影响。方法 纳入106例发病72 h内的颈内动脉系统脑梗死患者，随机分为将末梢血糖控制在6～8 mmol/L的强化降血糖组及将末梢血糖控制在8～10 mmol/L的标准降血糖组，各53例，均予以胰岛素控制血糖达72 h。随访3 m，主要终点事件为：7 d NIHSS评分，3 m mRS评分；次要终点事件为：3 m死亡率，3 m严重残疾率，低血糖发生率。结果 两组间7 d NIHSS评分与3 m mRS评分均具有显著统计学差异(P<0.05)。但两组间3 m死亡率，3 m严重残疾率，低血糖发生率均无显著统计学差异(P>0.05)。结论 对急性脑梗死后高血糖患者强化降血糖较标准降血糖能显著改善神经功能缺损评分，对轻中度患者获益更明显，但减少死亡及改善严重残疾不明显。

急性脑梗死； 高血糖； 预后

Kiers等发现20%～40%的缺血性卒中患者无论其之前是否有糖尿病，均表现为高血糖现象[1]，称为卒中后高血糖(post stroke hyperglycemia,PSH)。PSH是机体处于应激状态时重要的临床表现。有人认为PSH是脑卒中正常的生理反应，不需要加以处理。更多大型临床研究均提示PSH与卒中后不良结局、高死亡率及高致残率正相关[2～4]，而且是卒中后结局的一个独立预测因子[5,6]。动物实验证实PSH增加了缺血半暗带向梗死的转化，及无血流现象[7]。近期通过头部核磁共振及经颅多普勒检查，此现象在人类当中亦得到了证实[8,9]。因此，需要控制好PSH，以改善缺血性卒中的临床预后。

然而，对于PSH的控制目标，目前尚未达成共识。2009年美国GRASP研究等4项研究认为强化降血糖较标准降血糖更好改善临床预后，降低死亡率及致残率[10～13]。2008年美国THIS研究及2012年法国INSULINFARCT研究却得到了相反的结论，认为强化降血糖不能更好改善预后[14,15]。本研究拟通过观察中国人群中伴有PSH的急性脑梗死患者，初步探讨不同水平的血糖控制目标值对其预后的影响，为PSH的治疗提供更多的临床依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象 连续收集2015年1月-2015年12月发病72 h内入住本院神经内科的缺血性脑卒中患者。纳入标准：(1)符合中华医学会神经病学分会脑血管病学组制定的中国急性缺血性脑卒中诊治指南的诊断标准[16]，经头部CT和MRI证实的颈内动脉系统脑梗死患者；(2)年龄范围为16～80岁；(3)入院急查末梢血糖大于8 mmol/L；(4)入院时NIHSS评分>=4分。排除标准：(1)治疗前已使用溶栓或抗凝治疗；(2)既往脑卒中史；(3)妊娠或哺乳期妇女；(4)合并有心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病、精神病患者；(5)白细胞<4.0×109/L，血小板<9.0×109/L者。共纳入106例符合纳入标准的患者，均签署知情同意书。该研究得到本院医学伦理委员会批准。

1.2 研究方法 (1) 随机化分组及治疗方案:将106例患者依据随机数字生成器以1∶1比例分别纳入强化降血糖组及标准降血糖组，医生对患者的治疗非盲法。所有入组患者均按中国急性缺血性脑卒中诊治指南进行治疗。入院后72 h内，使用罗氏ACCU-CHEK血糖仪对两组患者进行末梢血糖监测，每4 h测定一次，记录末梢血糖数值。强化降血糖组及标准降血糖组均予以普通胰岛素微量泵入，依据监测的末梢血糖水平，调整胰岛素泵入量，强化降血糖组目标是达到末梢血糖控制于6～8 mmol/L之间，标准降血糖组目标是达到末梢血糖控制于8～10 mmol/L之间。若末梢血糖<6 mmol/L，则停止静脉输注，每15 min观察一次，能否升至6 mmol/L以上。若升至以上，继续予以胰岛素微量泵入，但胰岛素剂量要适量减少。若末梢血糖持续30 min以上不能升至6 mmol/L以上，则予以50%高渗葡萄糖10 ml静推。若升至以上，继续予以胰岛素微量泵入，但胰岛素剂量要减少。(2)资料收集:入院时记录患者的一般情况，包括年龄、性别、体质指数(BMI)，既往糖尿病病史，并记录患者基线的美国国立卫生院神经功能缺损评分(National Institute of Health stroke scale，NIHSS评分)，入院静脉血糖水平、糖化血红蛋白(HbA1C)、血压水平及血脂水平，起病至行头部MRI的时间，头部MRI中DWI面积。每4 h监测末梢血糖，并记录。于入院第7天再次行NIHSS评分，于3 m时行改良Rankin评分(The modified Rankin Scale，mRS评分)。mRS评分0～2分，为临床结局良好；mRS评分3～5分，为严重残疾，临床结局不良。

主要终点事件为：7 d NIHSS评分，3 m mRS评分；次要终点事件为：3 m死亡率，3 m严重残疾率，低血糖发生率(将末梢血糖水平低于3.9 mmol/L定义为低血糖)。

2 结 果

2.1 入组时基线资料比较 2015年1月-2015年12月共纳入强化降血糖组患者53例，标准降血糖组患者53例。两组基线资料(见表1)，可见强化降血糖组及标准降血糖组在年龄、性别、血压、血脂等方面无显著统计学差异(P>0.05)；两组间在既往糖尿病患者比例、HbA1C及入组时静脉血糖等方面亦无显著统计学差异(P>0.05)；同时，对比两组起病至行头部MRI的时间、入组时头部MRI中DWI面积，均无显著统计学差异(P>0.05)。但两组在BMI方面有轻度差异，强化降血糖组为22.47±5.94；标准降血糖组为20.08±5.11，两组有统计学差异(P=0.028)(见表1)。

2.2 主要终点事件 强化降血糖组及标准降血糖组在7 d NIHSS评分及3 m mRS评分各构成情况(见表2)，可见两组NIHSS评分及mRS评分构成均具有统计学显著差异(分别为P=0.034，P=0.029)。进一步分析两组7 d NIHSS评分数值与3 m mRS评分数值(见表3)，经t检验得出，两组间均具有显著统计学差异(分别为P=0.032、P=0.003)(见表2、表3)。

表1 入院时两组基线资料

注：两组间基线比较*P<0.05

表2 两组间主要终点事件构成及分布

两组间7 d NIHSS评分及3 m mRS评分各构成比较*P<0.05

表3 两组主要终点事件分析

两组间7 d NIHSS评分、3 m mRS评分比较*P<0.05

表4 两组次要终点事件分析

两组间3 m死亡率，3 m严重残疾率及低血糖发生率比较P>0.05

2.3 次要终点事件 强化降血糖组及标准降血糖组在3 m死亡率，3 m严重残疾率及低血糖发生率方面情况(见表4)，经χ2检验得出，两组间3 m死亡率，3 m严重残疾率及低血糖发生率均无统计学显著差异(分别为P=0.502、P=0.217、P=0.773)。3 m死亡率，强化降血糖组较标准降血糖组的OR值为0.64(95%可信区间0.17～2.41)；3 m严重残疾率，强化降血糖组较标准降血糖组的OR值为0.55(95%可信区间0.18～1.64)；低血糖发生率，强化降血糖组较标准降血糖组的OR值为1(95%可信区间0.33～3.08)(见表4)。

3 讨 论

2001年Capes进行的一项Meta分析提示既往非糖尿病的卒中后高血糖，其相对死亡风险增加到3.3倍[4]。2003年Baird 等进行的一项前瞻性研究，发现末梢血糖及动态血糖>=7 mmol/L，与梗死灶面积扩大及不良预后独立相关[5,6,17]。多种机制参与了急性高血糖的毒性作用[18,19]。高血糖可以通过加重组织酸中毒和乳酸生成，促进神经元的损伤[20]。同时，高血糖能降低灌注，增加缺血半暗带向梗死的转化，及无血流现象，能导致进一步的脑损伤[7]。另一方面，高血糖还能损害血管再通，增加再灌注损伤[21]。因此需要控制好PSH来降低卒中终点事件。

然而，对于PSH的控制目标，目前尚未达成共识。2009年美国GRASP研究等4项研究认为强化降血糖较标准降血糖更好改善临床预后，降低死亡率及致残率[10～13]。与之截然相反的是，2014年的一项系统综述分析了11项RCT试验，最终得出结论：强化降血糖组并不能改善临床预后。综合分析上述研究，其强化降血糖组的控制目标大部分均定在4～7 mmol/L之间。而事实上脑内血糖代谢与外周组织有所区别，其更为复杂，而且能量代谢更高，故笔者认为将血糖控制目标设立得偏高似乎更为合理。结合多个研究表明8 mmol/L以上的高血糖与脑卒中预后不良有显著相关性[2,19]，所以本研究拟将强化降血糖组血糖控制目标定为6～8 mmol/L之间，而将标准降血糖组血糖控制目标定为8～10 mmol/L之间。既能考虑到脑内血糖代谢的特点，又能很好地避免低血糖事件对神经系统带来的影响。

本研究为随机对照单盲研究，纳入发病72 h内的前循环脑梗死患者，强化降血糖组及标准降血糖组各53例。通过基线数据分析，两组除外BMI有轻度差异，其他均无显著统计学差异。分析主要终点事件，两组间7 d NIHSS评分与3 m mRS评分均有显著统计学差异。但分析次要终点事件，两组间3 m死亡率、3 m严重残疾率及低血糖发生率均无显著统计学差异。笔者分析可能原因是对入组时NIHSS评分较高、病情较危重的患者，强化降血糖可能无明显获益。这就导致了其较标准降血糖而言，3 m死亡率及严重残疾率无明显改善。而对入组时NIHSS评分偏低，病情轻中度的这一类患者，强化降血糖可能能够更好地改善临床预后，使得总体上而言，强化降血糖组较标准降血糖组7 d NIHSS评分与3 m mRS评分分值均偏低。由此，笔者提出大胆的假设，是否可以依据入组时NIHSS评分，将合并PSH的急性脑梗死患者进行分层划分，采取不同的血糖控制策略，即NIHSS评分高的患者，PSH控制水平可以偏高；而NIHSS评分低的患者，PSH控制水平可以相应地下降一些。当然，这将需要下一步研究工作来证实。同时，本研究还比较了两组在低血糖事件方面的差异，最后发现两组间低血糖事件发生率无显著统计学差异，这提示着强化降血糖的安全性也是有保障的。但是，值得一提的是，本研究将末梢血糖<6 mmol/L视为低血糖事件的警示点，而非以往研究的<3.9 mmol/L，这一方法很好地减少了低血糖事件的发生。

本研究不足之处首先在于研究的样本量尚有限，下一步尚需扩大样本量做进一步研究。其次，本研究纳入人群为发病72 h的急性脑梗死患者，设置的发病时限偏长，可能导致发病72 h内血糖水平均未得到有效控制，最终影响分析结果，下一步可考虑将入组患者的发病时间缩短到24 h内。第三，本研究设置的胰岛素治疗时限为入院后72 h。而2006年的墨尔本卒中后动态血糖研究发现，除外早期高血糖，动态血糖监测仪还记录到了卒中后晚期高血糖，许多患者在卒中后的至少88 h内都一直为高血糖水平。所以，似乎有必要延长胰岛素治疗时限。

通过本研究，我们发现强化降血糖较标准降血糖并不能减少死亡及严重残疾，但其在一定程度上能够改善神经功能缺损评分，特别对轻中度急性脑梗死患者更为获益。这一结论将为下一步更深入的临床研究提供依据。

[1]Kiers L,Davis SM,Larkins R,et al.Stroke topography and outcome in relation to hyperglycemia and diabetes[J].J NeurolNeurosurg Psychiatry,1992,55:263-270.

[2]Bruno A,Levine SR,Frankel MR,et al.Admission glucose level and clinical outcomes in the NINDS rtPA stroke trial[J].Neurology,2002,59:669-674.

[3]Kruyt ND,Biessels GJ,Devries JH,et al.Hyperglycemia in acute ischemic stroke:pathophysiology and clinical management[J].Nat Rev Neurol,2010,6:145-155.

[4]Capes SE,Hunt D,Malmberg K,et al.Stress hyperglycemia and prognosis of stroke in nondiabetic and diabetic patients:a systematic overview[J].Stroke,2001,32:2426-2432.

[5]Bruno A,Biller J,Adams HP,et al.Acute blood glucose level and outcome from ischemic stroke:trial of ORG 10172 in acute stroke treatment (TOAST) investigators[J].Neurology,1999,52:280-284.

[6]Weir CJ,Murray GD,Dyker AG,et al.Is hyperglycaemia an independent predictor of poor outcome after acute stroke? Results of a long-term follow up study[J].BMJ,1997,314:1303-1306.

[7]MacDougall NJ,Muir KW.Hyperglycaemia and infarct size in animal models of middle cerebral artery occlusion: systematic review and metaanalysis[J].J Cereb Blood Flow Metab,2011,31:807-818.

[8]Baird TA,Parsons MW,PhanhT,et al.Persistent poststroke hyperglycemia is independently associated with infarct expansion and worse clinical outcome[J].Stroke,2003,34:2208-2214.

[9]Alvarez-Sabin J,Molina CA,Ribo M,et al.Impact of admission hyperglycemia on stroke outcome after thrombolysis: risk stratification in relation to time to reperfusion[J].Stroke,2004,35:2493-2498.

[10]Vinychuk S,Melnyk V,Margitich V.Hyperglycemia after acute ischemic stroke:prediction,significance and immediate control with insulin-potassium-salinemagnesiuminfusions[J].Heart Drug,2005,5:197-204.

[11]Johnston KC,Hall CE,Kissela BM,et al.GRASP Investigators glucose regulation in acute stroke patients (GRASP) trial:a randomized pilot trial[J].Stroke,2009,40:3804-3809.

[12]McCormick M,Hadley D,McLean JR,et al.Randomized controlled trial of insulin for acute poststrokehyperglycemia[J].Annals of Neurology,2010,67:570-578.

[13]Staszewski J,Brodacki B,Kotowicz J,et al.Intravenous insulin therapy in the maintenance of strict glycemic control in nondiabetic acute stroke patients with mild hyperglycemia[J].Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases,2011,20(2):150-154.

[14]Bruno A,Kent TA,Coull BM,et al.Treatment of hyperglycemia in ischemic stroke (THIS):a randomized pilot trial[J].Stroke,2008,39:384-389.

[15]Rosso C,Corvol JC,Pires C,et al.Intensive versus subcutaneous insulin in patients with hyperacutestroke:results from the randomized INSULINFARCT trial[J].Stroke,2012,43:2343-2349.

[16]中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010[J]．中华神经科杂志，2010，43(2)：146-153.

[17]Tracey A,Mark Baird,Parsons W,et al.Persistent poststroke hyperglycemia is independently associated with infarct expansion and worse clinical outcome[J].Stroke,2003,34:2208-2214.

[18]Baird TA,Parsons MW,Barber PA,et al.The influence of diabetes and hyperglycemia on stroke incidence and outcome[J].J Clin Neurosci,2002,9:618-626.

[19]Gray CS,O’Connell JE,Lloyd H.Diabetes,hyperglycaemia and recovery from stroke[J].Geriatr Gerontol Int，2001,1:2-7.

[20]Anderson RE,Tan WK,Martin HS,et al.Effects of glucose and PaO2modulation on cortical intracellular acidosis,nadh redox state,and infarction in the ischemic penumbra[J].Stroke,1999,30:160-170.

[21]Ribo M,Molina C,Montaner J,et al.Acute hyperglycemia state is associated with lower tpa-induced recanalization rates in stroke patients[J].Stroke,2005,36:1705-1709.

The study of intensive insulin versus standard insulin for prognosis in patients with acute cerebral infarction and post stroke hyperglycemia

YANG Yun,WANG Xinrong，ZHANG Kunnan,et al.

(Nanchang University,Department of Neurology,Jiangxi Provincial People’s Hospital;the Institute of Neurology of Jiangxi Province,Nanchang 330006,China)

Objective To explore the effect of intensive insulin versus standard insulin on the prognosis in patients with acute cerebral infarction and post stroke hyperglycemia.Methods 106 cases of anterior circulation ischemic stroke within 72 hours were recruited.They were randomized to receive intensive insulin or standard insulin for 72 hours.The capillary glucose was confined to 6～8 mmol/L in intensive insulin group,while the capillary glucose was confined to 8～10 mmol/L in standard insulin group.We followed up all the patients for 3 months.Primary endpoint:the NIHSS scores at Day 7,the mRS scores at Day 90.Secondary endpoint:the mortality within 3 months,the rate of disability within 3 months,hypoglycemias.Results The NIHSS scores at Day 7 and the mRS scores at Day 90 were statistically different between groups(P<0.05),while the mortality within 3 months,the rate of disability within 3 months,and hypoglycemias were not statistically different between groups(P>0.05).Conclusion Compared to standard insulin group,intensive insulin group weren't better at decreasing the mortality and the rate of disability in patients with acute cerebral infarction and post stroke hyperglycemia,while better at improving neurologically functional sores,especially for mild to moderate cerebral infarction.

Acute cerebral infarction; Hyperglycemia; Prognosis

1003-2754(2016)10-0901-04

2016-08-06；

2016-09-28

江西省卫生计生委科技计划(No.20155072)

(1.南昌大学，江西省人民医院神经内科,江西省神经病学研究所，江西 南昌 330006；2.江西省妇幼保健院产前诊断科,江西 南昌 330006)

吴晓牧，E-mail:wuxm79@163.com

R743.3

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