8例自身免疫性脑炎的病例分析并文献复习

赵伟丽， 林福虹， 尹国明， 郑纪平， 李国丽， 王迎春，乔小东， 芦 军， 王洪权,3， 崔其福， 任海涛， 关鸿志



8例自身免疫性脑炎的病例分析并文献复习

赵伟丽1， 林福虹1， 尹国明1， 郑纪平1， 李国丽1， 王迎春1，乔小东1， 芦 军1， 王洪权1,3， 崔其福1， 任海涛2， 关鸿志2

目的 探讨自身免疫性脑炎的临床表现、磁共振(MRI)图像、脑脊液特点及治疗转归。方法 回顾性分析我院8例(自2012年1月-2016年1月)自身免疫性脑炎患者的临床资料。结果 8例患者平均发病年龄为44岁，其中有4例抗NMDA受体脑炎，3例LGI1蛋白抗体阳性边缘系统脑炎，1例抗GABABR脑炎，所有患者(100%)均有认知功能损害和精神症状；5例(62%)出现癫痫发作；3例(37%)出现不自主运动和自主神经功能障碍。4例(50%)患者脑电图存在异常；4例(50%)患者有磁共振检查异常信号；1例发现肺癌。结论 以认知功能损害、精神行为异常、癫痫发作为主要表现的患者，要警惕自身免疫性脑炎的可能，以免误漏诊。

自身免疫性脑炎; 抗NMDA受体脑炎； 抗LGI1抗体相关边缘系统脑炎； 抗GABAB受体相关边缘性脑炎

自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis，AE)是近年来临床上发现的一组以癫痫发作、精神行为异常和认知功能减退为特点的疾病，泛指一大类由自身免疫反应引起的中枢神经系统炎性疾病[1]。严格意义的“自身免疫性脑炎”，是指神经元细胞内或细胞表面抗原抗体相关脑炎，于20世纪60年代被首次描述，其后每年都有数以百计的患者被确诊为该病。在认识该病之前，多被误诊为“病毒性脑炎”或“原发性精神障碍”等疾病。随着神经免疫学研究的发展和新的自身抗体不断发现，人们对AE的认识逐渐深入[2]。现对我院近几年收治的自身免疫性脑炎患者的临床资料进行总结，希望对神经科及精神科同道认识这一组可逆转的中枢神经系统常见炎症性疾病有一定帮助。

1 对象与方法

1.1 对象 收集2012年1月-2016年1月在我院被确诊为自身免疫性脑炎的8例患者，男7例，女1例，年龄22～75岁，平均年龄44岁。

1.2 方法 分析所有患者临床表现特点，包括起病年龄、既往史、首发症状、是否出现前驱症状、精神异常、癫痫发作、意识障碍、认知障碍、运动障碍、中枢性低通气状态、自主神经功能紊乱等症状，治疗方案等资料，以及实验室检查、头部MRI、胸部CT平扫、消化系统及泌尿生殖系统B超检查、脑脊液常规及抗体检测、脑电图资料，观察患者治疗和预后情况。所有患者血和脑脊液标本冰冻送检北京协和医院神经免疫实验室行自身免疫性脑炎相关抗体检测。

2 结 果

8例患者确诊AE,其中有4例抗NMDA受体脑炎，3例LGI1蛋白抗体阳性边缘系统脑炎，1例抗GABAB受体脑炎。患者中男性7例，女性1例。平均发病年龄为44岁(从22～75岁)，呈急性或亚急性起病，2例发病前有发热及周身乏力的前驱症状；3例患者以精神症状起病，2例以癫痫发作起病，2例以高级智能减退起病；1例以自主神经功能障碍起病。所有患者均出现认知功能障碍和精神症状，包括：高级智能减退、幻听、幻视、妄想、焦虑抑郁、性格改变、易激惹等。1例患者出现了意识障碍，另7例患者主要表现为反应迟钝和记忆力减退。整个病程中，出现癫痫发作患者共有5例，发作形式包括复杂部分性发作、肌阵挛、全面强直-阵挛发作和癫痫持续状态，均对癫痫药物抵抗。有3例患者出现异常运动症状，为舌面部及四肢不自主运动。3例患者出现心慌多汗等自主神经功能紊乱症状。2例患者出现了不同程度中枢性低通气状态，并接受了机械辅助通气治疗。随访至今，2例患者复发，其余6例为单向病程；8例患者中有1例抗NMDA受体脑炎、2例LGI1蛋白抗体阳性边缘系统脑炎和1例抗GABAB受体脑炎患者反复出现低钠血症，余患者实验室检查结果无特殊发现。所有患者临床资料(见表1)。

脑脊液与血清检测：脑脊液常规监测示3例患者腰穿压力升高，2例出现有核细胞计数增加(20～25×106/L)，均以淋巴细胞增多为主，5例提示蛋白定量浓度升高(0.54～0.67 g/L)。所有患者血和脑脊液标本冰冻送检北京协和医院神经免疫实验室行自身免疫性脑炎相关抗体检测，其中有4例血清及脑脊液检查抗NMDA抗体阳性，3例血清及脑脊液检查LGI1蛋白抗体阳性，1例血清及脑脊液检查抗GABAB受体阳性。所有患者脑脊液副肿瘤抗体检测均为阴性。8例自身免疫性脑炎患者脑脊液检查结果(见表2)。影像学检查：8例患者接受至少一次头部MRI检查：其中仅有4例提示与本次疾病相关的MRI阳性表现。异常信号均表现为T1序列低信号，T2及FLAIR序列高信号，增强扫描3例可见病灶明显强化，1例病灶未强化。病灶分布区域多为额叶、颞叶、海马和岛叶等边缘系统(见图1)。在6例能够进行肿瘤筛查的患者中有1例发现肺部占位(未能行病理检查)。脑电图：所有患者在脑炎急性期接受了至少一次常规EEG监测，部分患者于恢复期复查EEG结果。有3例患者癫痫发作间期EEG提示广泛中高幅慢活动，以额、颞叶区显著，1例患者EEG提示左侧高波幅棘波及棘慢综合波，另外4例患者EEG未见明显异常(见图2)。治疗：有6例接受IVIG联合激素治疗，1例接受免疫抑制剂联合激素治疗，1例仅接受了IVIG治疗，至今，8例患者中仍有3例使用AEDs和激素治疗，2例单独使用AEDs，2例处于激素治疗逐渐减量阶段，1例患者转上级医院易接受了IVIG联合激素治疗，现病情好转。转归：8例患者中2例神经功能恢复正常，3例认知功能轻度下降，2例残留有高级智能障碍及精神症状，1例因癫痫持续状态院外死亡。

表1 8例自身免疫性脑炎的临床资料

表2 8例自身免疫性脑炎患者脑脊液检查结果

图1 头部MRI检查见FLAIR序列右侧颞叶高信号

图2 患者24 h动态视频脑电图可见右前颞中等波幅尖波

3 讨 论

自身免疫性脑炎是有抗神经元抗体介导的炎性脑病。抗NMDAR脑炎是AE的最主要类型[3]。本研究纳入的8例自身免疫性脑炎患者均有精神行为障碍、认知功能损害(100%)表现，5例患者有癫痫发作(62%)，提示在所有不明原因的急性或亚急性出现的精神行为障碍、认知功能损害和癫痫(尤其是难治性癫痫)的患者中，除外其他常见病因后，如中枢神经系统感染性疾病、脱髓鞘疾病、甲状腺疾病、结缔组织病等，需考虑自身免疫性脑炎的可能，需进一步完善血和脑脊液自身抗体检测、肿瘤筛查、脑电图和影像学检查。

本研究中有4例患者(占50%)诊断为抗NMDA受体脑炎。2007年Dalmau等[4]首次明确了这类脑炎的异常靶点在NMDA受体的NRl亚基上，将临床上表现出的精神症状、癫痫发作、记忆障碍、意识水平下降以及低通气状态等一系列特征称为抗NMDA受体脑炎。该病多见于年轻人，其临床表现多样且无特异性，多数学者[5～7]将其临床表现归纳为5期，即前驱期、精神症状和癫痫发作期、无应答期、运动障碍期及恢复期。此外患者还可出现自主功能障碍，表现为心律失常、血压异常、唾液分泌增多、勃起功能障碍、呼吸循环功能障碍等。若诊断治疗不及时，患者可在无应答期死亡。

本研究4例抗NMDA受体脑炎患者平均年龄为28岁(从22～36岁)，1例患者经历前驱期，表现为发热及周身乏力，类似上呼吸道感染症状；所有患者均有精神行为异常和认知功能障碍表现，4例患者中有3例以精神行为异常为首发症状。因其突出的精神行为异常，2例首先就诊于精神科，很容易被误诊为原发性精神障碍。3例合并有癫痫发作，表现为全面性发作和复杂部分性发作。因有精神行为异常和癫痫发作，也容易被误诊为病毒性脑炎。据Dalmau报道[4]，72例有类似病毒性脑炎患者最终被确诊为抗NMDA受体脑炎。其中有2例伴有不自主运动，表现为面部不自主运动、双手无目的摸索和双足摆动；2例患者合并低通气，需呼吸机辅助呼吸。Dalmau的研究发现有55%抗NMDA受体脑炎患者有MRI异常[4]。我们4例抗NMDA受体脑炎有2例头部MRI提示颞叶异常信号。血清和脑脊液抗体检测对诊断有重要意义，本研究中4例患者血清和脑脊液抗NMDA受体抗体均为阳性，细胞数和蛋白正常或轻度升高，糖、氯化物均正常，全套病毒学检查未见异常；其中1例抗NMDA受体脑炎患者发病第6天血清抗NMDA受体抗体阴性，脑脊液抗NMDA受体抗体为弱阳性，10 d后复查血清和脑脊液抗NMDA受体抗体均为阳性，提示在抗NMDA受体脑炎不同发病阶段抗体滴度存在动态变化，对于临床上怀疑自身免疫性脑炎而自身免疫性脑炎相关抗体阴性的患者，复查自身免疫性相关抗体的必要性。具体在发病第几天血清和脑脊液抗NMDA受体抗体阳性率高目前没有确切数据，有待于进一步研究。

脑电图显示正常或棘波或棘慢综合波。其他研究也发现本病头部MRI常无特异发现，约1/3患者可在小脑、大脑皮质、海马、岛叶、脑干等区域见轻微强化。本组4例抗NMDA受体脑炎患者均未筛查到肿瘤，经免疫调节治疗后症状好转。本研究有3例LGI1蛋白抗体阳性边缘系统脑炎，该病最早于2010年见诸报道，是较为常见的神经元表面抗体相关脑炎，多见于中老年人群，起病中位年龄为60～64岁(36～92岁)，60～70%为男性[8,9]。其主要临床特征可概括为癫痫发作、急性或亚急性脑炎症状、顽固性低钠血症及自主神经系统调节功能受损症状[10,11]。本组3例患者1例以发作性心前区不适，伴半身起鸡皮疙瘩，竖毛起病，每天发作20～30次，每次持续3～10 min，另2例以记忆力下降起病。有1例伴有癫痫发作，表现为失神发作和全面强直阵挛发作，无FBDS表现，本组3例患者就诊时均存认知功能缺损，并2例出现颞叶内侧信号异常。Irani等[12]研究提示未经免疫治疗的LGI1蛋白抗体阳性边缘系统脑炎患者可发展出现海马萎缩及相应神经系统体征，约89%的患者在病程8个月时存在记忆障碍。结合我们的病例资料提示及早诊断并予以免疫治疗对于防止记忆力下降具有重要意义。本组2例患者在病程早期出现轻度低钠血症，经过短期补钠治疗，恢复正常水平。既往报道低钠血症发生率为60%～80%。通常低钠血症在病初即可出现，治疗容易纠正，低钠血症可能与抗利尿激素分泌异常有关[13]。

本文3例患者的脑脊液检查蛋白质均轻度增高，1例细胞数及压力轻度增高，未见寡克隆区带，与研究报道一致[14,15]。因此，常规脑脊液检查未见显著异常者不能排除该病。3例血和脑脊液LGI1蛋白抗体均阳性。1例视频脑电图示左前颞尖慢复合波，2例视频脑电图示双侧颞叶为著低波幅快节律演变为中高波幅慢节律。头部MRI显示颞叶异常信号是诊断LGI1蛋白抗体阳性边缘系统脑炎的重要依据。本组3例患者2例头部MRI显示右侧颞叶内侧、海马异常信号，1例未见异常。Irani等[12]认为，MRI颞叶信号异常并非诊断AE的必要条件。既往研究显示，大多数LGI1蛋白抗体阳性边缘系统脑炎是非肿瘤性的[11]。3例患者肿瘤筛查均未发现肿瘤，经免疫治疗后症状均有较好改善，癫痫发作得到控制并且记忆障碍好转。Irani等[11]研究显示应用丙种球蛋白应用的时间与症状恢复的时间相关，免疫治疗可以阻止认知损害。因此LGI1蛋白抗体阳性边缘系统脑炎整体预后较好。因此，及早识别精神行为和认知功能障碍病因，注意对药物难治性癫痫病因查找，尽早明确诊断及开始免疫治疗是改善患者预后的重要因素。

本研究有1例抗GABAB受体脑炎，抗GABAB受体脑炎是自2010年Lancaster等首次报道的一种新型的免疫相关性脑炎[16]，临床主要表现为顽固性癫痫、癫痫持续状态、精神行为异常、近记忆力障碍、性格改变、共济失调等表现[16～18]，Guan等[23]报道了18例抗GABAB受体脑炎患者平均年龄56岁(44～65岁)，男女比例为13∶5，多以难治性癫痫或癫痫持续状态为首发症状，伴发记忆力损害、人格改变、意识错乱、小脑功能障碍、睡眠障碍等症状，头部MRI多以颞叶内侧面改变为主，免疫治疗有效。本例患者临床症状主要表现为癫痫发作、精神行为异常、记忆力和睡眠障碍等症状，与文献报道相符[16～18]。该例患者血清和脑脊液均发现抗GABAB受体抗体阳性，结合患者临床表现，最终诊断为抗GABAB受体脑炎。抗GABAB受体脑炎患者的影像学可不典型，头部MRI常表现为疾病早期单侧或双侧的颞叶内侧、海马等部位长T1、长T2信号，并不是所有抗GABAB受体脑炎患者均有影像学改变，文献报道1/3的患者影像可无异常[19,20]，本例患者起病10 d行头部MRI检查并未发现异常病灶。脑电图在该型AE中的诊断特异度不高，多数患者可见广泛轻度异常，以额颞叶为主[16,19,21]。该病例24 h视频脑电监测发现背景活动可见较多低波幅17-24CPSβ活动及节律，与文献报道一致。

抗GABAB受体抗体是小细胞肺癌相关AE中的最常见的抗体，据Guan等[18]研究发现，18例抗GABAB受体脑炎患者中有6例发现肺部肿瘤，其中4例同时检测出Hu抗体，1例同时检测出抗NMDA受体抗体，能进一步行病理检查的4例患者均被证实为小细胞肺癌。提示对于抗GABAB受体脑炎患者应常规检查肺部CT，建议有条件的医院完善PET-CT检查将有助于肺CT检查阴性者肿瘤的发现。根据文献中的推荐意见[12]，临床诊断为抗GABAB受体脑炎的患者即使没有发现肿瘤，也应定期随访。因此，对于临床拟诊GABAB受体脑炎的患者，应定期随访、检测肿瘤标志物、做胸部CT、PET等检查非常重要。

国外学者主张一旦血清或脑脊液中检测到GABAB受体抗体，应立即进行免疫治疗，与细胞内抗原抗体相关性边缘性脑炎相比，该病对免疫治疗效果相对良好[18,22]，合并肿瘤的患者其临床预后相对较差，应同时进行抗肿瘤治疗。本例患者在确立诊断后，早期即给予免疫治疗，患者住院期间癫痫症状及精神行为异常有所好转，但患者住院时间相对较短，患者出院后依从性差，最终因癫痫持续状态死亡。因此，对临床新发癫痫、精神行为异常、记忆障碍的患者，应想到该疾病的可能，尤其当患者合并有小细胞肺癌时，应尽快进行血清及脑脊液抗GABAB受体抗体检测。

综上所述，本研究虽然样本量比较少，但其临床表现有其独特性，对正确认识AE这一大类疾病有一定作用。AE是由于机体针对神经元抗原成分的异常免疫反应所导致的炎症性疾病，以急性或亚急性发作的癫痫、认知障碍、运动障碍及精神症状为主要表现，也有以心慌、竖毛等自主神经功能紊乱症状起病的AE，需引起临床医生重视以免误漏诊。本组疾病作为一种新近发现的疾病，其确切发病机制不清，高质量的大样本多中心长期临床研究还很少，免疫治疗的方案尚待确立，个体化治疗方案有待探索。

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Autoimmune encephalitis associated with anti-neuronal antibodies:case analysis and literature review

ZHAO Weili,LIN Fuhong,YIN Guoming,et al.

(Department of Neurology，Affiliated Hospital of Chifeng University,Chifeng 024005,China)

Objective To explore the characteristics of clinical presentations,magnetic resonance imaging (MRI)，cerebrospinal fluid (CSF) and treatment outcome of autoimmune encephalitis(LE).Methods The clinical data of 8 patients with AE were retrospectively analyzed.Results Among these patients，4 of them were proved to have anti-N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) encephalitis,while 3 of them got diagnosis of anti-leucine-rich glioma-inactivated protein 1 antibody(LGI1) encephalitis，and the other 1 had anti-γ-aminobutyric acid B receptor (GABABR) antibody encephalitis.All the patients presented cognitive and memory dysfunction and psychological symptoms.About 62% of the patients had a seizure,about 37% of the patients had involuntary movement and autonomic nerve dysfunction.About 50%of the patients showed abnormal EEG.About 50% patients had abnormal MRI signal.Lung mass was detected in 1 patient.Conclusion Testing for autoimmune disease related antibodies in blood and cerebrospinal fluid is necessary for patients with cognitive impairment，mental and behavior disorder and new onset epilepsy.AE should be considered in order to avoid misdiagnosis.

Autoimmune encephalitis； Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis； Leucine-rich glioma-inactivated protein 1 antibody encephalitis； Anti-GABAB receptor encephalitis

1003-2754(2016)10-0927-05

2016-06-28；

2016-09-29

国家自然科学基金项目(81260196、81450036);内蒙古自治区高等学校青年科技英才支持计划(NJYT-13-B20);内蒙古自然科学基金项目(2014MS0892、2014BS0802、2014MS0814、2015BS0812、2013MS1176);内蒙古自治区高等学校科学研究项目(NJZY234、NJZZ12306、NJZZ14271);“草原英才”工程计划；内蒙古自治区人才开发基金;“内蒙古自治区青年创新人才”计划;内蒙古自治区新世纪321人才工程计划

(1.赤峰学院附属医院神经内科,内蒙古 赤峰 024005；2.中国医学科学院、北京协和医学院协和医院神经内科,北京 100730；3.中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所,北京 100050)

赵伟丽，E-mail：wlzhao1968@163.com

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