发作性偏头痛慢性转化机制的研究

梁瑞华， 张素平， 何 锐



发作性偏头痛慢性转化机制的研究

梁瑞华， 张素平， 何 锐

目的 从枕叶皮质兴奋性及脑组织代谢角度探求发作性偏头痛慢性转化机制。方法 对发作性偏头痛患者、慢性偏头痛患者及对照组分别进行中脑导水管周围灰质(PAG)区1H-MRS检测及VEP检查，测定3组NAA/Cr及Cho/Cr及VEP异常率。结果 发作性偏头痛组NAA/Cr较慢性偏头痛组及对照组高，有显著性差异(P<0.05)，后两组无明显差异(P>0.05)，3组受试者Cho/Cr及VEP异常率无明显差异(P>0.05)。结论 发作性偏头痛患者PAG区存在神经元代谢活化可能，提示发作性偏头痛慢性化过程中可能存在PAG区神经元代谢从活化至失代偿的演变过程。

偏头痛； 皮质兴奋性； 中脑导水管周围灰质； 磁共振氢质子波谱分析； 视觉诱发电位

偏头痛是临床常见的原发性头痛，按发作频率分为发作性及慢性偏头痛，研究显示慢性偏头痛主要是由发作性偏头痛进展而来，其转化机制未明，以中脑导水管周围灰质(PAG)为核心的疼痛调节系统功能异常及皮质兴奋性异常被普遍认为可能是发作性偏头痛向慢性偏头痛转换的关键因素。磁共振氢质子波谱分析(1H-MRS)可评估PAG区神经元代谢变化，视觉诱发电位(VEP)有助评估活体枕叶皮质兴奋性。本研究分别对不同亚型的偏头痛患者进行PAG区1H-MRS检测及VEP测定，尝试从枕叶皮质兴奋性及PAG区组织代谢角度探求发作性偏头痛慢性转化机制。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 研究对象为广州市红十字会医院2013年1月～2015年6月神经内科门诊及住院偏头痛患者。按《国际头痛疾病分类》(第二版)中相关偏头痛诊断标准入选患者：慢性偏头痛诊断标准：在无药物过量情况下，偏头痛每月发作15 d或超过15 d，持续3 m以上。发作性偏头痛诊断标准：符合有先兆或无先兆偏头痛诊断标准，偏头痛每月发作小于15 d。排除标准：排除脑炎、颅内占位、脑血管病等继发性头痛；心、肝、肾、肺功能严重损害；严重屈光不正，矫正视力均在低于0.8；青光眼；其他急性或难以控制疾病。发作性偏头痛患者30例，其中男12例，女18例，年龄31～70岁，平均年龄50.5岁。慢性偏头痛患者30例，其中男10例，女20例，年龄28～76岁，平均年龄52岁。同期作者医院体检中心体检人员30例设为对照组，男14例，女16例，年龄30～72岁，平均年龄51岁。3组之间一般资料比较，差异无统计学意义。本研究方案经医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法 分别对2组患者在头痛发作间期进行1H-MRS及VEP检测，并检测对照组1H-MRS及VEP。

1.2.1 磁共振氢质子波谱分析 采用1.5T磁共振扫描仪(Siemens Avanto)，头部四通道相控阵线圈。所有受试对象均进行轴位T1加权像(TR500 ms，TE7.7 ms)、T2加权像(TR4800 ms，TE95 ms)，矢状位及冠状位T2加权像(TR2000 ms，TE90 ms)扫描，FOV240 mm×240 mm，层厚5 mm，层间距1 mm，矢状位及冠状位扫描线分别平行及垂直于大脑纵裂，扫描线与前后联合线(AC-PC线)平行。以中脑导水管周围灰质为感兴趣区进行1 H-MRS检查：应用点分辨波谱(point resolve dspectroscopy，PRESS)序列进行单体素采集，其参数如下：TR1500 ms，TE135 ms，单体素采样容积(ROI)10 mm×20 mm×10 mm(2 ml)，采集次数4次。兴趣区定位：结合矢、冠位图像，通过T2WI 轴位定位于大脑脚所在层面，通过三维定位确保定位准确兴趣区，两侧对称部位各做一次单体素采集，同时在感兴趣区周围添加饱和带消除周围颅骨、气体、脂肪等组织对谱线的干扰。

1.2.2 视觉诱发电位 室内照明，刺激器为电视机屏，显示黑白棋盘格翻转频率2 Hz，平均亮度为50 cd/m2，对比度80 %。按国际标准导联10/20系统安放电极记录电极置Oz，前额接地，参考电极置于额部(Fz)，接地电极置于左耳垂，电极间阻抗<5 Ω。通道敏感度20 UV/DIV，通频带范围0.5～100 Hz，，分析时间250 ms，平均叠加300次。受试者坐位，眼正前方距电视屏80 cm，被检眼与电视屏成23°×18°39’视角，所有结果均为单眼全视野刺激所得；另一眼在记录中用眼罩遮盖，测量各波的潜伏期及波幅。VEP波形呈NPN型，由一个负向N 75波，一个正向P100波和一个负向N135波组成。P100的正常值为≤110 ms，N75-P100振幅的正常值为≥10 uv。VEP异常的表现方式：P100潜伏期延迟；N75- P100振幅低。

2 结 果

2.1 1H-MRS代谢率比较 发作性偏头痛组、慢性偏头痛组及对照组3组受试者PAG区NAA/Cr及Cho/Cr比较，发作性偏头痛组NAA/Cr较慢性偏头痛组及对照组高，有显著性差异，P=0.013，(P<0.05)；慢性偏头痛组NAA/Cr与对照组比较无显著差异，P=1.0，(P>0.05)；三组受试者Cho/Cr无明显差异，P=0.779，(P>0.05)(见表1)。

2.2 VEP检测异常率比较 发作性偏头痛组、慢性偏头痛组、对照组3组受试者VEP检测，发作性偏头痛组13例异常(43.3%)；慢性偏头痛组15例异常(50.0%)；对照组13例异常(43.3%)，3组异常率比较，P=0.836(P>0.05)，无显著性差别(见表2)。

表1 3组受试者PAG区NAA/Cr及Cho/Cr比较

*P<0.05

表2 3组VEP检测异常率比较

χ2值：0.358，P：0.836

3 讨 论

偏头痛是最常见的原发性头痛之一，根据发作频率分为发作性偏头痛及慢性偏头痛，发作性偏头痛慢性化，不仅是头痛发作天数的增加，更是发生了质的转变[1]，严重影响患者生活和工作。发作性偏头痛慢性转化机制未明，近年随着影像技术及神经电生理技术的进步，国内外学者据此对发作性偏头痛慢性转化机制进行了系列的研究[2～6]，发现以中脑导水管周围灰质(PAG)为核心的疼痛调节系统功能异常及皮质兴奋性异常可能是发作性偏头痛向慢性偏头痛转换的关键因素。

中脑导水管周围灰质是疼痛调控网络的核心，联结延髓头端腹内侧网状结构，通过上行及下行抑制通路对痛觉传入冲动进行调节。研究[7，8]发现偏头痛大鼠偏头痛发作时PAG区神经元被激活；而在慢性偏头痛发作间期也观察到PAG区被活化，与偏头痛发作期的改变类似，并认为出现这种情况是疼痛调控网络的抑制环路受损所致。另外，关于偏头痛患者中枢神经系统氧化应激水平研究结果表明[9]PAG区过氧化自由基增多，可引起线粒体功能障碍，可导致神经元功能失调甚至使PAG区神经元变性，乃至凋亡或坏死，导致PAG区进行性功能异常。因此，PAG区脑组织代谢变化与偏头痛的发生发展紧密联系。

皮质兴奋性异常，特别是枕叶皮质兴奋性升高，被认为是偏头痛慢性化的另一重要机制[6]，皮质兴奋性升高，神经元容易去极化，从而触发三叉神经血管反射系统激活诱发偏头痛。有研究[6]发现发作性偏头痛较正常对照组皮质兴奋性升高，而慢性组更高。皮质兴奋性异常可能与PAG区代谢异常相关。动物实验[10，11]证实深部疼痛刺激可导致PAG区神经元活化及降钙素基因相关肽等涉及三叉神经血管反射系统激活而与偏头痛密切相关的炎症因子的基因的过表达。而降钙素基因相关肽等炎症因子是导致中枢致敏的主要物质。

1H-MRS可评估活体局部脑组织代谢变化。N-乙酰天门冬氨酸(NAA)在脑内仅存在于神经元内，是神经元的标志物，含量多少反映神经元的数量及功能状况。胆碱化合物(Cho)是细胞膜磷脂代谢的成分之一，参与神经细胞膜的合成和蜕变，反映细胞膜的转运功能。Cr是脑细胞能量依赖系统的标志，峰值一般较稳定，常作为参照物来衡量其他代谢物的含量。视觉诱发电位(visual evoked potential，VEP)是经头皮记录的枕叶皮质对外界各种视觉刺激产生的电活动，是评估活体枕叶皮质兴奋性的一个较为客观的重要指标。

本研究发现发作性偏头痛患者PAG区NAA/Cr较慢性偏头痛组及对照组高。有研究发现[12]发作性偏头痛患者桥脑背侧NAA/Cr较对照组升高；另一研究发现[13]偏头痛患者的PAG区及桥脑背侧可见灰质容积增大，T2呈高信号。结合我们的研究发现，提示发作性偏头痛患者PAG区神经元功能活化。

本研究同时发现慢性偏头痛组与对照组NAA/Cr无明显差异。为什么发作性偏头痛患者PAG区NAA/Cr升高而慢性组不升高呢？有研究认为[14，15]，发作性偏头痛患者存在皮质及皮质下神经元活化，随着病情进展，神经元过度活化失代偿。该观点似乎可解释我们的发现，并提示偏头痛慢性化过程中存在PAG区神经元代谢从活化至失代偿的演变过程。

本研究未发现2组患者及对照组3组间Cho /Cr存在明显差异。胆碱化合物(Cho)是细胞膜磷酸脂代谢的成分之一，主要参与神经细胞膜的合成和蜕变，反映细胞膜的转运功能。本研究的结果未提示神经细胞膜功能异常参与到偏头痛慢性化的过程中。

本研究未能发现2组患者及对照组3组间VEP检测异常率有显著性差异。分析其原因可能与入组偏头痛患者未细分有无视觉先兆有关。各种有害刺激引起的起源于大脑后部皮质(枕叶)的神经电活动抑制，向邻近皮质扩展，形成皮质扩散性抑制，可很好的解释偏头痛视觉先兆。是否有视觉先兆的偏头痛患者其病情进展才与枕叶皮质兴奋性异常相关？枕叶皮质兴奋性异常并非是所有偏头痛患者病情进展的普遍现象？这一问题尚有待后续研究进一步细分患者以作解答。

本研究不足之处有：因受磁共振波谱技术的限制，本研究不能同时涵盖与偏头痛发作相关的其他众多特定脑区；限于病例有限，偏头痛患者分组未细分有无视觉先兆组。有待后续研究进一步补充完善。

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The study of the mechanism about evolution from episodic migraine to chronic migraine

LIANG Ruihua，ZHANG Suping，HE Rui.

(Department of Neurology，Fourth Hospital Affiliated to Jinan University，Guangzhou Red-Cross Hospital，Guangzhou 510220，China)

Objective To explore the mechanism of evolution from episodic migraine(EM) to chronic migraine(CM) by occipital excitability and brain metabolism. Methods The 1H-MRS metabolite rations (NAA/Cr and Cho/Cr) at the periaqueductal gray(PAG) and visual evoked potential(VEP) were measured in the two migraine subgroups and controls. Results Patients with EM had the highest NAA/Cr ration at the PAG in comparison with those of CM and controls(P<0.05). The latter two groups had no difference(P>0.05). The Cho/Cr ratios had no difference at the PAG among the study groups(P>0.05). The abnormal rate of VEP had no difference among the study groups(P>0.05). Conclusion Neuronal metabolic activation maybe exits at the PAG in EM. A progressive dysfunction of Neuronal metabolism from activation to decompensation at PAG may occur from EM to CM.

Migraine； Cortical excitability；Periaqueductal gray(PAG)； 1H-MR spectroscopy(1H-MRS)； Visual evoked potential(VEP)

1003-2754(2016)03-0253-03

2015-9-15；

2016-02-16

广东省中医药局建设中医药强省科研立项课题(No. 20141219)；广东省广州市卫生局医药卫生科技一般引导项目(No. 20151A011016)

(暨南大学附属第四医院广州市红十字会医院神经内科，广东 广州 510220)

张素平，E-mail：zhangsuping1063@163.com

R747.2

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