MALAT1基因与妇科肿瘤关系的研究进展

苏 琳

（哈尔滨医科大学附属第二医院妇产科，黑龙江哈尔滨150000）

MALAT1基因与妇科肿瘤关系的研究进展

苏 琳

（哈尔滨医科大学附属第二医院妇产科，黑龙江哈尔滨150000）

肺癌转移相关转录本1（metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1）是最早发现的长链非编码RNA之一，因最初发现于人类非小细胞肺癌而得名，又称为NEAT2（nuclear-enriched abundant transcript 2）。MALAT-1定位于人染色体11q13，参与基因的表达调控，主要通过与细胞核内多种蛋白质相互作用。MALAT1在序列上存在着进化保守性，种属间具有高度同源序列，其与多种肿瘤的发生发展密切相关可作为多种肿瘤的标志物、恶性肿瘤预后的新指标。本文就MALAT-1与妇科肿瘤的关系做一综述。

长链非编码RNA； MALAT1； 妇科肿瘤

研究者们发现很多转录后的DNA并不包含开放阅读框架，不能进行蛋白质编码［1］因此将这些基因命名为非编码 RNA（non-coding RNA，ncRNA）。长非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）可以调控基因转录水平，基因异常表达将引起细胞癌变［2］。肺癌转移相关转录本1（metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1）是最早发现的IncRNA之一。MALAT1可能成为临床辅助诊断的肿瘤标记物。

1 长链非编码RNA概述

lncRNA由于缺乏编码蛋白质的能力，虽早在上世纪80年代就已被发现，但曾被认为是没有生物学功能的。lncRNA是RNA聚合酶II转录的副产物，其转录本长度超过200nt，含有外显子及内含子，可以剪接，有3’polyA尾结构和5’帽子结构等［3］。但随着近年来对lncRNA的广泛研究，其生物学功能进一步被大家所认识。lncRNA与物种进化、胚胎发育、物质代谢以及肿瘤发生发展密切联系。除此之外，lncRNA还参与X染色体沉默、基因组印迹、染色质修饰、剂量补偿效应、调控蛋白质活性、参与 RNA的可变剪切、核质转运、细胞分化及结构完善、细胞周期调控等调节着细胞增殖分化和物种进化［4］。lncRNA在肿瘤基因转录中所起到的重要作用也逐渐被重视起来。例如在前列腺癌中PCGEMl和PRNCRl高表达［5］。在乳腺癌中 MALAT显著高表达［6］。在结肠癌的发生发展中HOTAIR起到不可替代作用［7］。在膀胱癌、食管癌、前列腺癌中存在H19的异常表达［8］。

2 MALAT1概述

随着lncRNAs在肿瘤发生发展中的生物学功能得到进一步证实，MALATl在其中的参与作用也渐渐引起关注。MALATl即人肺腺癌转移相关转录因子1（metastasis associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1），于 2003年被克隆全长［9］。随后，MALATl在多种肿瘤中被广泛研究，证实参与多条信号通路的激活［10］，例如，在胆囊癌发生发展中，MALATl通过激活ERK/MAPK通路实现对基因转录的调控［10］。并且在许多肿瘤中，例如膀胱癌［11］、乳腺癌［12］、宫颈癌［13］、结 直 肠 癌［14］、肝 癌［15］、神 经 胶质瘤［16］、前列腺癌［17］等的发生发展中，MALAT1均起着重要作用。Li［18］等通过荧光素酶测定，发现转录因子Sp1介导的MALAT1上调是通过绑定激活MALAT1基因的启动子实现的。通过电泳显示器的转变和染色质免疫沉淀反应试验证实了Sp1作用于核酸启动子区域。剔除Sp1的肺癌细胞MALAT1低表达，导致A549肺癌细胞的体外、体内生长和入侵均受到抑制。也有研究报道 MALAT l可以与SR蛋白相互作用，调节剪切因子在核小斑区域的分布，MALAT l低表达或SR蛋白高表达会改变某些内生pre-mRNAs的可变剪切。此外，MALAT l可以调节细胞SR蛋白的磷酸化水平，从而，MALAT l通过调节激活的SR蛋白分子水平来调节可变剪切，达到对基因表达的有效调控［19］。随着对MALAT l的生物学功能的不断研究，将对肿瘤发病机制以及治疗方法产生突破性进展。通过RNA干扰技术降低MALAT 1的表达水平，应用在临床实践中，实现对癌症的治疗.

3 MALAT1与妇科肿瘤

3.1 MALAT1与宫颈癌

HPV感染是导致宫颈癌的关键因子之一。Lu［20］等选择了50例宫颈癌的样本组织和25名为健康对照组，我们发现抗放射性组的 MALAT1表达明显高于对放射线敏感的癌症病例。此外，对在放射线辐射作用的HR-HPV阳性的宫颈癌细胞中MALAT1和miR-145表达出现相反的改变。通过使用克隆分析和流式细胞术分析细胞周期进程和凋亡，我们发现剔除 MALAT1基因的 CaSki和 Hela细胞中癌细胞集落形成显著减低，G2/M期细胞比例明显增加，细胞凋亡比例增加，通过RNA结合蛋白免疫沉淀反应（RIP）测定实验，证实miR-145和MALAT1在同一个Ago2复杂体系中，它们之间存在着相互抑制作用。证明了si-MALAT1和miR-145在减少癌细胞集落形成、细胞周期调控、诱导细胞凋亡方面有一定程度的协同效应。这些发现揭示了宫颈癌发生发展中microRNA-lncRNA的相互作用机制。Guo等［13］设计和使用短发卡RNA（small hairpin RNA，shRNA）抑制MALAT1在宫颈癌细胞株CaSki细胞中的表达，验证了其对癌细胞的增殖和侵袭能力的影响。通过逆转录PCR技术分析基因表达的变化，证实MALAT1通过调节 caspase-3，-8，Bcl-2，BclxL等凋亡途径相关基因的基因转录，参与了宫颈癌变的进展。

3.2 MALAT1与子宫内膜癌

MALAT1在子宫内膜肉瘤及子宫内膜细胞增殖期阳性表达，但在子宫内膜细胞分泌期、更年期不表达或短暂表达［21］。Zhao［22］等经过试验研究确定了在子宫内膜癌中（EEC），PCDH10是新的Wnt通路调控因素。PCDH10在EEC细胞中同样是被抑制的。在EEC中PCDH10表达水平得到恢复就会导致细胞增值受到抑制，终致细胞灭亡，使得肿瘤发生转移。基因表达分析显示由PCDH10引起的转录组变化包括诱导MALAT1基因表达水平的降低，以此调节在EEC中PCDH10的作用。研究发现MALAT1基因参与EEC的发生是通过Wnt/β-catenin信号通路，激活TCF启动子介导的。

4 展望

综上所述，随着人类基因工程研究的进一步深入，IncRNA转录产物的功能越来越受到更多人的关注。长链非编码基因MALAT-1在肿瘤的发生发展中的作用才初步得到阐述。实验验证MALAT 1参与基因的转录后修饰，可以抑制细胞增殖，促进细胞凋亡，沉默MALAT l后肿瘤的体积、重量均降低。但是现在所发现的功能也只是其中的一点点，MALAT 1的致瘤机制还存在许多未解之谜。进一步研究MALAT 1在妇科肿瘤中的作用，有助于更加全面地解释肿瘤的发生机制，为临床治疗提供新的靶点。那么，MALAT 1在肿瘤中的生物学特性可以在以下几个方面进行深入研究：MALAT 1在肿瘤中的生物功能是如何实现的？MALAT 1是怎样与剪接因子相互作用的呢？它们又是如何相互联系协作的呢？这些将在更广的层面上进一步揭示MALAT 1的生物学功能，为肿瘤的诊断和防治提供新的突破口。

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（李 凌编辑）

The Role of MALAT1 Gene in Gynecological Tumor Research

SU Lin
（The Department of Obstetrics and Gynecology，the Second Hospital Affiliated to Harbin Medical University，Harbin 150086，China）

MALAT1 is one of the earliest discovered long non-coding RNA.It was first discovered and named in non-small cell lung cancer also known as NEAT2.It is located at chromosome 11q13 and can regulate gene expression through interacting with nuclear protein.MALAT1 has its conservatism of the evolution in sequence，highly homologous sequences between species.It is closely associated with the development ofmany tumors.It can be used as tumor marker and an indicator in prognosis of malignant tumors.This paper w ill review the relationship between gynecology tumor and MALAT1.

Long non-coding RNA； MALAT1； Gynecological tumor

10.11748/bjm y.issn.1006-1703.2016.06.032

2016-01-19；

2016-05-05

苏琳（1988—），女，硕士研究生，E-mail：1850835782@qq.com

谭文华