MAGE-A家族与 NY-ESO-1在乳腺癌中的表达及免疫治疗前景

李凤莲，桑梅香

（1.河北省衡水市第五人民医院检验科，河北 衡水 053000；2.河北医科大学第四医院肿瘤研究所免疫室，河北 石家庄 050011）

MAGE-A家族与 NY-ESO-1在乳腺癌中的表达及免疫治疗前景

李凤莲1，桑梅香2

（1.河北省衡水市第五人民医院检验科，河北 衡水 053000；2.河北医科大学第四医院肿瘤研究所免疫室，河北 石家庄 050011）

以肿瘤特异性抗原为基础的肿瘤免疫治疗已经成为乳腺癌的新的治疗模式，癌睾丸抗原（CTA）是肿瘤免疫治疗研究的热点。MAGE-A家族与 NY-ESO-1作为癌睾丸抗原家族的重要成员，在乳腺癌的诊断、治疗、预后等各个方面发挥重要作用。MAGE-A家族不同成员在乳腺癌组织中有不同程度的阳性表达，其表达机制可能和DNA甲基化和组蛋白去乙酰化相关。目前MAGE-A的肿瘤疫苗研究尚处于起步阶段，而且其应用也有一定的局限性。有人认为通过去甲基化药物激活MAGE-A表达，可以增加 MAGE-A的免疫原性，增强免疫治疗疗效。NY-ESO-1在不同类型肿瘤组织中均有阳性表达，它也是判断肿瘤预后的重要指标。基因甲基化可能是调控 NY-ESO-1在肿瘤中表达的机制。以NY-ESO-1为基础的多种疫苗已相继进入临床研究阶段。综上，MAGE-A和 NY-ESO-1可成为现在以及将来免疫治疗的理想靶标。

癌睾丸抗原； 免疫治疗； MAGE-A； NY-ESO-1； 乳腺癌

乳腺癌是威胁妇女健康的主要恶性肿瘤之一，近十年来我国女性乳腺癌的发病率和死亡率呈逐渐上升趋势［1］，严重危害女性健康。近年来，随着早期诊断和综合治疗（包括手术、化疗、放疗、内分泌治疗以及靶向治疗）的开展，乳腺癌的病死率已逐渐下降［2］。即使如此，仍有较多患者出现转移和复发，可能的机制包括肿瘤耐药、信号通路激活和癌基因的活化等。对于肿瘤微环境和宿主关系的研究［3］发现，通过调节患者免疫系统在肿瘤微环境及宿主中的作用，研究其相应的作用机制，能够为乳腺癌的治疗提供一些线索。

癌睾丸抗原（cancer testis antigen，CTA）因在正常的体细胞中低表达，而在多种肿瘤组织中过表达，使其成为靶向免疫治疗的热点［4］，其中又以 MAGEA家族和 NY-ESO-1的研究最为突出，二者过表达能够诱导强大的 T细胞反应，成为潜在的免疫治疗靶点［5］，其在乳腺癌的诊治、预后等方面也引起人们的关注。本文就MAGE-A家族和NY-ESO-1在乳腺癌中的表达情况及免疫治疗的现状做一综述。

1 免疫治疗在乳腺癌中的应用现状

人体的免疫系统能够识别某些肿瘤细胞表面表达的 抗原，即 肿 瘤 相 关 抗原 （tumor-associated antigens，TAAs）［6］，并经主要组织相容性复合物（major histocompatibility complex，MHC）或抗原提呈细胞（antigen presenting cells，APCs）［6］提呈给T淋巴细胞，从而激活针对特定目标的免疫反应，发挥免疫调节作用［7］。

与化疗等传统治疗直接杀伤肿瘤细胞的机制不同，肿瘤免疫治疗通过激活人体自身的抗肿瘤免疫反应，发挥免疫调节作用，达到抗肿瘤的目的，其特异性高，副作用小，部分患者还可建立免疫记忆，进一步“监视”肿瘤复发，进而成为新的肿瘤治疗模式受到关注。

免疫治疗主要利用了肿瘤抗原特异性的免疫原性，因此，寻找合适的抗原作为靶点是免疫治疗的关键。目前已知的癌胚抗原，人表皮生长因子受体-2（human epithelial growth factor receptor 2，HER2），黏蛋白 1（mucin-1，MUC-1），端 粒 酶 逆 转 录 酶（telomerase reverse transcriptase，hTERT），p53，乳腺珠蛋白-A，及癌睾丸抗原 （cancer testis antigen，CTA）都是乳腺癌中重要的肿瘤相关抗原［8］。其中癌睾丸抗原因过表达于多种肿瘤组织，其他正常组织中不表达或表达水平较低，而成为一类理想的肿瘤疫苗靶分子。近年来关于CTA的研究主要集中于MAGE-A家族和 NY-ESO-1，一些基于 MAGE-A家族和NY-ESO-1肿瘤免疫治疗的Ⅰ、Ⅱ期临床试验在很多国家也正在开展，为我们探索其作为肿瘤免疫治疗的靶分子提供了可能。

2 MAGE-A家族在乳腺癌中的表达状况及表达机制

2.1 MAGE-A家族

黑素瘤相关抗原（melanoma-associated antigen， MAGE）家族属于癌睾丸抗原家族，定位于X染色体上。根据其组织表达的特异性和基因定位不同，MAGE家族可分为两个亚型：MAGE-Ⅰ和 MAGE-Ⅱ，MAGE-Ⅰ又包含MAGE-A、MAGE-B和MAGE-C三个亚家族。其中，MAGE-A家族定位于人 X染色体的q28位点，包括MAGE-A1～MAGE-A12共12个成员［9-10］。MAGE-A在细胞内可被加工 成抗 原肽，与 HLA-I类分子结合形成复合物，由 MHC I类分子提呈给CD8＋T细胞［11］，在肿瘤患者体内诱发肿瘤特异性免疫应答。

作为一种肿瘤相关抗原，MAGE-A家族表达于多种类型的肿瘤组织，目前报道的如肝癌［12-13］、非小细胞 肺癌［14］、膀胱癌［15］、外 阴 癌［16］、结 直 肠 肿瘤［17］、唾 液腺肿 瘤［18］、宫 颈 癌［19］、卵巢 肿 瘤［20］和 霍奇金淋巴瘤［21］等恶性肿瘤。但其在肿瘤发生中所起的作用目前尚不明确，Liu等［22］发现，MAGE-A可能通过抑制食管癌细胞中的 p38-MAPK信号通路，抑制c-Myc和MMP2，从而抑制癌细胞的增殖、侵袭和迁移。

关于MAGE-A家族在肿瘤组织中的表达调控机制的研究，认为 DNA甲基化和组蛋白的翻译后修饰可能参与其中［23］。基因组的甲基化几乎发生在所有肿瘤 中［24-27］，DNA甲 基化 能 引 起染 色 质结 构、DNA构象、稳定性及其与蛋白质相互作用方式的改变，调控基因的表达。De Semt等［28］分析 MAGE-A基因启动子区 CpG岛的甲基化状况，发现 CpG岛的甲基化，最终抑制了MAGE-A基因的表达。除DNA甲基化外，组蛋白去乙酰化同样也是调控基因表达的重要机制。Wischnewski等［29］研究证实通过特异性组蛋白去乙酰化酶抑制剂抑制组蛋白去乙酰化，有助于人类恶性肿瘤中MAGE-A蛋白的表达。以上均提示，DNA甲基化和组蛋白去乙酰化可能是肿瘤组织中MAGE-A基因转录激活的调控机制，对MAGE-A家族转录激活及其调控机制的研究有助于我们进一步的认识MAGE-A家族在肿瘤发生中的作用及其可能的免疫调节机制。

2.2 MAGE-A在乳腺癌中的表达

众多学者对MAGE-A在基因和蛋白水平的研究发现［30］，其在正常组织中几乎不表达，而在多种肿瘤组织，如：乳腺癌［9］、肝细胞癌［11］、非小细胞肺癌［12］及其他恶性肿瘤中呈不同程度的表达，并且往往表达1种以上的 MAGE-A亚型。桑［31］，连等［32］运用免疫组化法检测了 75例乳腺癌患者肿瘤组织中MAGE亚型的表达，其中 MAGE-A10蛋白的阳性率为73.3%，MAGE-A11为52%。丁等［33］对60例乳腺癌组织进行检测，MAGE-12蛋白的阳性率为93.33%，MAGE-A9为46.7%。桑等［34］采用 RTPCR法研究 77例乳腺癌组织，发现 MAGE-A4 mRNA表达阳性率为42.9%。Otte等［35］利用巢式PCR法研究乳腺癌组织中 MAGE-A家族不同成员的表达，结果显示，MAGE-A1、2、3、4、6、12的阳性表达率分别为6%、19%、10%、13%、15%和9%，并且在多种病理学类型的乳腺癌中，乳腺导管癌中MAGE-A蛋白的表达率最高。结合以上研究结果间不同程度的差异，提示我们检测水平、病理类型、疾病进展不同时期 MAGE-A家族不同亚型的表达不同，对MAGE-A家族各亚型在不同病理类型乳腺癌，及疾病不同时期的肿瘤组织进行检测，尤其是多种亚型的联合检测有助于认识MAGE-A在乳腺癌不同类型及不同时期的表达水平，及其在肿瘤发生发展中的作用，以期选取相对应的特异性强的免疫治疗靶点。

2.3 MAGE-A免疫治疗现状

目前已有针对 MAGE-A肿瘤疫苗的研究，主要形式包括MAGE-A重组蛋白和MAGE-A抗原肽两种。在对黑素瘤患者治疗的研究中，Vogel等［36］利用痘病毒载体 vCP2264，vCP2291和 vCP2292重组MAGE基因导入疫苗，在体外抗原呈递或 HLA-A2／K转基因的小鼠中发现靶细胞转染过表达的 MAGEA1、MAGE-A3和MART-1抗原肽疫苗后可以诱导特异性细胞毒性T淋巴细胞的产生，并产生自溶或杀伤肿瘤细胞。Vansteenkiste等［37］于非小细胞肺癌术后用MAGE-A3辅助免疫治疗的Ⅱ期实验发现：实验组复发率（35%）低于对照组（43%）。提示MAGEA具有免疫原性，能够特异性的激活淋巴细胞，发挥一定的免疫调节作用。

MAGE-A用于免疫治疗目前尚处于起步阶段，MAGE-A抗原肽作为疫苗还存在一定的局限性，因为其诱导产生的特异性细胞毒性T细胞能识别的只有抗原肽与 MHC-I类分子结合的复合体，这极大限制了肿瘤免疫治疗的应用范围。有学者［24，38］认为通过联合去甲基化药物可以激活MAGE-A表达，增加MAGE-A的免疫原性，增强免疫治疗疗效，为我们探索 MAGE-A作为免疫治疗靶点提供了更多的思路。

3 应用MAGE-A抗原进行乳腺癌免疫治疗的现状

3.1 NY-ESO-1家族

纽约 食管鳞状 上 皮 癌 抗原-1（New York esophageal squamous cell carcinoma-1，NY-ESO-1）是CTA家族另一重要的成员，定位于X染色体上，高表达于肿瘤组织而在正常组织中低表达，其在细胞质内可被降解为短肽，与人类白细胞抗原（HLA）分子结合形成复合物，被呈递至膜表面，经CD4＋T淋巴细胞及细胞毒性 T淋巴细胞（CTL）识别，特异性的杀伤肿瘤细胞［39-40］，较其他 CTA具有更强的免疫原性，其表达情况不受手术及放疗、化疗等治疗因素的影响，因而在肿瘤免疫治疗研究中备受瞩目。

NY-ESO-1肽链中存在多个 T淋巴细胞识别表位，Ademuyiwa等［41］对 NY-ESO-1抗原肽表位的特异性 CD4＋及CD8＋T淋巴细胞浸润程度的研究中发现：NY-ESO-1表达阳性的乳腺癌患者的肿瘤组织中淋巴细胞的浸润程度明显高于其表达阴性的患者，且就 T淋巴细胞对肿瘤细胞的特异性免疫应答水平而言，NY-ESO-1表达阳性的患者明显高于其表达阴性的患者。Gupto等体外克隆针对NY-ESO-1蛋白多种不同表位的单克隆抗体发现，其诱导形成的抗原抗体复合物能显著诱导树突状细胞的成熟，并提高其抗原递呈功能。Nishikawa等［42］对成人 T细胞淋巴瘤／白血病中NY-ESO-1的表达检测到其特异性表达于61.4%的患者中，同时 11.6%的患者体内存在抗NY-ESO-1的特异性抗体且55.6%的患者为CD8＋的 T细胞。提示 NY-ESO-1特有的免疫原性，可诱导自身抗体的产生，发挥免疫系统针对目标肿瘤细胞的杀伤作用，且其表达水平与特异性的 B细胞和 T细胞免疫反应有关，为我们进一步制定 NYESO-1特异性的免疫治疗提供依据。

3.2 NY-ESO-1在乳腺癌中的表达

运用免疫组织化学染色和／或PCR的方法，有学者［43-44］就 NY-ESO-1在不同组织类型肿瘤中的表达情况研究发现：NY-ESO-1广泛表达于多种上皮及干细胞肿瘤中，如：卵巢癌，肺癌，膀胱癌及神经母细胞瘤等。且在不同类型肿瘤组织间表达不同，Scanlan等［45］报道膀胱癌及肝癌中NY-ESO-1的阳性率为80%和 29%；Yoshida等［46］的研究中发现非小细胞肺癌中NY-ESO-1的阳性率仅为8.3%，而在滑膜肉瘤中高达80%，且其100%表达于黏液型／圆细胞型脂肉瘤中。Rodolfo等［47］的报道中神经母细胞瘤晚期患者较早期有更高的 NY-ESO-1阳性表达率，且部分研究［48-50］发现肿瘤进展期和复发期会出现NYESO-1表达水平的升高。

与其他上皮性肿瘤类似，乳腺癌肿瘤细胞也表达NY-ESO-1，梁爽等［51］对 NY-ESO-1在乳腺癌组织中的表达进行研究发现，NY-ESO-1在正常乳腺组织中不表达，而在乳腺癌患者的肿瘤组织中存在37.78%的阳性表达。Balafoutas等［52］检测了 210例非浸润性乳腺癌患者肿瘤组织中 NY-ESO-1的表达，发现46.6%的患者存在阳性表达。且在乳腺髓样癌患者 NY-ESO-1表达的研究中，雌激素受体阴性患者的 NY-ESO-1阳性表达率高于雌激素受体阳性者，并且NY-ESO-1高表达的患者病死率明显高于 NY-ESO-1阴性患者［53-54］。NY-ESO-1在不同类型肿瘤组织中表达存在差异，提示NY-ESO-1的表达水平在肿瘤发生中的作用可能不同；其不仅与乳腺癌的发生和预后相关，且在不同病理类型、不同时期的患者中，NY-ESO-1的表达水平也不同。对不同类型肿瘤组织、乳腺癌不同病理类型及不同时期患者肿瘤组织中 NY-ESO-1的表达进行检测有助于我们对NY-ESO-1在肿瘤发生发展及预后等方面发挥的作用有更好的认识。

3.3 NY-ESO-1免疫治疗现状

目前，以 NY-ESO-1为基础的 DC疫苗、多肽疫苗、蛋白疫苗等各类肿瘤疫苗的临床试验相继开展，彭吉 润 等［55］用 HLA-A2限 制 性 NY-ESO-1b肽／Montanide®，ISA-51VG联合人重组 GM-CSF对表达 NY-ESO-1／LAGE-1的肝细胞癌患者试行术后免疫治疗，以消除残余病灶，并已经获得批准进入临床试验阶段，为我们显现了 NY-ESO-1特异性疫苗的临床应用前景，同时进一步探索其在乳腺癌治疗不同时期表达水平的变化及其与疾病进展预后的关系有助于我们更好的认识 NY-ESO-1作用，从而获取更加有效的免疫治疗靶疫苗。

4 小结与展望

以肿瘤特异性抗原为基础的肿瘤免疫治疗已经成为乳腺癌新的治疗模式。MAGE-A家族与 NYESO-1作为癌睾丸抗原家族中重要的特异性高的肿瘤相关抗原，高表达于肿瘤组织而在正常组织中低表达，能特异性地被机体免疫系统识别并发挥免疫抗肿瘤作用。MAGE-A家族不同成员和 NY-ESO-1在乳腺癌组织中有不同程度的阳性表达，DNA甲基化和组蛋白去乙酰化相关可能参与了二者在肿瘤中表达，对以MAGE-A和NY-ESO-1为基础的多种疫苗的研究提示 MAGE-A和NY-ESO-1或可成为现在以及将来免疫治疗的理想靶标。因此，研究MAGEA家族与 NY-ESO-1在乳腺癌中的表达状况和表达机制不仅能够为我们认识乳腺癌的发生发展提供线索，同时也为其免疫治疗提供了潜在的作用靶点。

然而对于MAGE-A家族与NY-ESO-1在不同病理类型、不同时期乳腺癌患者中的表达情况及其与其他乳腺癌相关指标间的表达关系如何，目前尚无报道；对其是否可以作为评估乳腺癌分化程度以及判断预后的指标等，都将是我们在未来研究中需要予以关注的地方。

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（潘子昂编辑）

Expression and Immuntherapy Prospect of MAGE-A Family and NY-ESO-1 in Breast Cancer

LI Feng-lian1，SANG Mei-xiang2
（1.The Fifth Hospital of Hengshui，Hengshui 053000，China；2.Department of Immunology，Tumor Research Institute，Fourth Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050011，China）

The tumor immune therapy based on specific tumor antigen has become a new mode of treatment for breast cancer while cancer testicular antigen（CTA）has been booming research on tumor immune therapy.As important members of CTA family，MAGE-A family and NY-ESO-1 are playing a crucial role in the diagnosis，treatment，prognosis and other aspects of breast cancer.Different members of the MAGE-A family have different positive expressions in breast cancer tissues，whose expression mechanism may be related to DNA methylation and histone acetylation.Currently the research of MAGE-A vaccine is still in its infancy，and its application has some limitations.It is believed that the activation of MAGE-A expression by the methylation of drugs can increase the immunogenicity of MAGE-A，thus enhancing the efficacy of immunotherapy.NY-ESO-1 can be expressed positively in different tumor types，and it serves as an important index to judge tumor prognosis.Gene methylation may be a mechanism to regulate the expression of NY-ESO-1 in tumor.A variety of vaccines based on NY-ESO-1 have entered their clinical research stage successively.In conclusion，MAGE-A and NY-ESO-1 are more likely to be ideal targets for immunotherapy now and in the future.

Cancer-testis antigen； Immunotherapy； MAGE-A； NY-ESO-1； Breast cancer

10.11748／bjmy.issn.1006-1703.2016.12.031

2016-04-25；

2016-09-18