2型糖尿病肌钙蛋白Ⅰ升高的预测因素及预后价值

田东华,王永红,李萌博



2型糖尿病肌钙蛋白Ⅰ升高的预测因素及预后价值

田东华1,王永红2,李萌博1

目的 通过检测2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者中肌钙蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)的水平，探讨2型糖尿病患者中cTnI升高的比例、影响因素及与不良预后的关系。方法 选择我院就诊的2型糖尿病患者552例，检测每位患者入院时cTnI水平。收集所有患者基线资料，并分析与患者cTnI水平相关的心血管危险因素。随访所有患者2年内的主要不良心脏事件发生情况(major adverse cardiac events，MACE)，包括心力衰竭(heart Failure，HF)、心肌梗死(myocardial infarction，MI)和心血管死亡(cardiovascular mortality)。结果 552例2型糖尿病患者，90.0%可检测到cTnI水平，70例(12.7%)cTnI水平高于健康人群的99百分位值。logistic多因素回归分析证实伴随冠状动脉疾病(coronary artery disease，CAD)(OR：2.93，95%CI：1.33～6.44，P<0.01)及eGFR水平较低(OR：0.97，95%CI：0.95～0.99，P=0.02)是cTnI水平升高的预测因素。所有患者随访期间共发生43例MACE事件，其中HF18例， MI 11例及心血管死亡14例。多因素回归分析证实，cTnI水平升高与MACE(HR：2.86，95%CI：1.16～7.04，P=0.02)及HF(HR：3.87，95%CI：1.22～15.19，P=0.03)发生风险增加有关。结论 2型糖尿病患者中可见到cTnI水平升高，并与患者年龄、性别、肾功能不全等相关，此外，cTnI水平升高与2型糖尿病患者MACE事件风险增加有关。

2型糖尿病；肌钙蛋白I；预测因素；预后价值

心肌肌钙蛋白(cardiac troponin，cTn)是反映心肌损伤的最敏感和特异的标志物，临床上常用于急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)的早期诊断，并可提示患者预后[1-3]。近年来的研究提示，随着生物检测技术的进展，在HF、稳定性冠状动脉疾病等多种心血管疾病及健康老年人群中均可检测到cTn水平的升高，并提示预后不良[4-6]。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是一种以高血糖为特征的代谢性疾病，而长期高血糖可引起亚临床心肌损伤[7]，因而推测T2DM患者可能具有较高的cTn水平，目前,国内尚无相关研究探讨T2DM患者cTn水平升高的比例，预测因素及与预后的关系。本研究以T2DM患者为研究对象，通过检测患者肌钙蛋白I(cTnI)水平，研究cTnI水平升高的比例、预测因素，并随访患者2年内主要不良心脏事件(MACE)，旨在评估T2DM患者中cTnI水平与预后的关系。

1 对象与方法

1.1 对象 选择2011-01至2013-12我院门诊及住院的T2DM患者，均符合1999年WHO糖尿病诊断标准，除外就诊前近期发作ACS、卒中、冠状动脉介入手术、心脏手术或伴有扩张型心肌病、NYHA分级Ⅲ-Ⅳ级的HF、严重瓣膜病变、肾小球滤过(eGFR)率<30 ml/(min·1.73 m2)的患者。签署知情同意书后，共552例入选本研究，其中男308例，女244例，平均(64.4±10.0)岁，平均体质指数(body mass index，BMI)为(25.5 ± 3.5)kg/m2。

1.2 研究方法 入选时收集所有患者一般流行病学相关资料，如性别、年龄、身高、体重、职业、既往病史、家族史、吸烟、饮酒史、疾病诊断及治疗情况。根据身高和体重计算患者BMI。高血压定义为静息收缩压≥140 mmHg或舒张压≥90 mm Hg，或入院时正使用降压药物。高脂血症定义为总胆固醇≥4.9 mmol/L或入院时正使用他汀类药物降脂。T2DM病程及使用降糖药物情况通过患者病史和医疗记录获得。

入选时禁食12 h，晨起空腹，抽取每例受试者空腹静脉血10 ml，抽取静脉血后1 h内分离血清，使用全自动生化仪检测血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、肌酐等的水平，并根据血清肌酐水平计算患者的eGFR。血清cTnI水平通过Architect i1000SR化学发光微粒免疫分析仪(雅培公司，法国)测定，根据制造商提供的数据，cTnI水平< 1.2 ng/L时无法检出，超过1.2 ng/L即可检测到cTnI水平，cTnI水平升高定义为血清cTnI水平超过表观健康人群cTnI水平的99百分位值(99 th值)，其切点值为男8.5 ng/L，女7.6 ng/L。收集患者药物使用情况，包括阿司匹林、血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂(ACEI/ARB)、他汀类降脂药物等。

1.3 随访 所有患者随访2年，通过电话随访收集患者终点事件。MACE事件为HF、MI或心血管死亡的联合终点事件。MI根据统一定义诊断。心血管死亡定义为因各种心脏原因所致的死亡。

2 结 果

2.1 基线资料 在552例研究对象中，497例(90.0%)cTn水平超过分析仪的最低检测限(1.2ng/L)，所有患者cTnI水平为3.2～8.4ng/L，中位值为4.8ng/L。根据制造商推荐的99百分位值(男 8.5ng/L，女7.6ng/L)，70例(12.7%)T2DM患者cTnI水平升高，剩余482例(87.3%)T2DM患者cTnI水平正常，据此将所有T2DM患者分为两组，并比较两组患者基线资料的差异，见表1。与cTnI水平正常的T2DM患者相比，cTnI水平升高的T2DM患者年龄更大(68.6±9.2 vs 62.9±9.9，P<0.01)，男性、吸烟、高血压和冠状动脉疾病(CAD)的比例更高(P均<0.01)，eGFR水平更低(72.0±18.7 vs 84.2±18.7，P<0.01)，且使用阿司匹林、ACEI/ARB及他汀类降脂药物的比例均较高(P均<0.01)，而两组患者空腹快速血糖、HAb1c水平及使用胰岛素的比例差异均无统计学意义。

2.2cTnI水平升高的预测因素 单因素分析显示，年龄、男性、吸烟、高血压、冠状动脉疾病史(CAD)及低eGFR水平与T2DM患者cTnI水平升高相关(P<0.05)。将这些因素纳入logistic回归模型，多因素分析证实，冠状动脉病史(OR：2.93，95% CI：1.33-6.44，P<0.01)及eGFR水平降低(OR：0.97，95% CI：0.95-0.99，P=0.02)与T2DM患者cTnI水平升高有关(表2)。

表1 2型糖尿病cTnI升高组与cTnI正常组患者基线资料对比 ；(n；%)]

表2 2型糖尿病cTnI水平升高的预测因素

2.3 T2DMcTnI水平升高与预后的关系 552例T2DM患者均进行随访2年，共43例(7.8%)随访期间发生MACE事件，其中HF18例，MI 11例，心源性死亡14例。如表3所示，cTnI升高组T2DM患者随访期间MACE事件发生率显著高于cTnI正常组(28.6%vs4.2%)，差异有统计学意义(P<0.01)，其中，HF(11.4%vs1.8%)、MI(7.1%vs1.1%)及心源性死亡(10.0%vs1.3%)的发生率均在cTnI升高组患者中较高，差异有统计学意义(P<0.01)。通过Cox生存分析证实，在校正人口学资料、伴随疾病及心血管危险因素、实验室检查结果之后，T2DM患者cTnI水平升高是MACE事件发生的独立危险因素(HR：2.86，95%CI：1.16-7.04，P=0.02)，并与HF发生相关(HR：3.87，95%CI：1.22-15.19，P=0.03)，而与MI(HR：0.84，95%CI：0.27-4.25，P=0.63)及心源性死亡(HR：6.19，95%CI：0.62-23.58，P=0.14)的发生率增加无关。

表3 cTnI升高组与cTnI正常组终点事件的差异 (n；%)

3 讨 论

本研究首次在中国人群中证实，不伴有急性心肌损伤的T2DM患者中12.7%存在cTnI水平升高，既往CAD及eGFR水平下降与T2DM患者cTnI水平升高相关，且cTnI水平升高与MACE事件发生率增加相关。

既往研究表明，T2DM患者中炎性反应、氧化应激增加[7]，动脉硬化[8]、冠状动脉微循环障碍[9]、内皮祖细胞消耗[7]、糖基化终产物水平升高均可致心肌细胞氧耗∕氧供不平衡[10]，从而导致心肌细胞凋亡、损伤、坏死并释放出cTn。Rubin 等[11]对不伴有CAD的患者进行研究表明，6.5%的T2DM患者存在hs-cTnT水平升高，其升高程度与HbA1c升高相关，反映出T2DM患者存在慢性心肌损伤。本研究中cTnI升高比例较高可能因为入选的是临床诊断的糖尿病患者，且未除外稳定性CAD患者。此外，心肌损伤后释放到血液中的cTnI和cTnT均通过肾脏排出体外，eGFR下降的患者中cTnI或cTnT代谢过程障碍，因而易于检测到cTnI或cTnT水平升高，这也与本研究的结论相一致[12]。

cTn水平升高与各种病理生理过程所致的心肌损伤有关，并与不良预后相关[13]。本研究也证实，在不伴有急性心肌损伤的T2DM患者中，cTnI水平升高MACE(HR：2.86)及HF(HR：3.87)发生风险增加相关，这与Everett 等[14]在女性糖尿病患者中进行的研究结论一致。但Hallen等[15]进行的一项研究表明，cTnT水平升高与T2DM患者不良心血管预后无关，推测可能与心肌损伤的强度及cTnT生物学特性有关[16]。此外，本研究还发现，cTnI水平升高与MI和心源性死亡发生增加无关，这与稳定性CAD患者中进行的研究结论一致[4]，推测可能因为在T2DM或稳定性CAD患者中，cTnI水平升高反映了慢性心肌应激反应、炎性反应、凋亡、坏死等，而非急性心肌损伤，因而与心肌重构等病理生理过程相关，从而可预测HF而非MI事件的发生。

综上所述， 本研究结果发现，12.7%的T2DM患者中存在cTnI水平升高，且cTnI水平升高是T2DM患者MACE及HF发生的独立危险因素，因而可用于评估T2DM的预后。由于本研究样本量及终点事件发生较少，因而对结论的有效性可能会有一定影响。此外，本研究入选的患者未除外伴有CAD的患者，因而不能准确反映出cTnI水平升高与T2DM的关系，这些都有待于未来大规模临床研究进一步证实。

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(2016-06-12收稿 2016-09-28修回)

(责任编辑 郭 青)

Determinants and prognostic value of troponin-I for adverse outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus

TIAN Donghua1, WANG Yonghong2, and LI Mengbo1.1.No.2 Department of Internal Medicine,2.Depantment of Pharmacy,Beijing Municipal Corps Hospital of Chinese People’s Armed Police Force, Beijing 100027,China

Objective To find out about the prevalence, determinants, and prognostic implications of cardiac troponin I (cTnI) elevations in patients with Type 2 diabetes mellitus (T2DM). Methods scTnI was measured in stored, frozen serum samples from 552 subjects with T2DM enrolled in our hospital at baseline. Results were analyzed in relation to baseline characteristics and conventional cardiovascular risk factors. All these patients were followed up for 2 years for any incidence of MACE, including heart failure (HF), myocardial infarction (MI) and cardiovascular mortality. Results 90.0 % of these patients had detectable cTnI at baseline and 70 of them (12.7 % of the total) had values above the 99th percentile for healthy controls. Levels at baseline were associated with concomitant CAD (OR: 2.93, 95% CI: 1.33-6.44,P<0.01) and lower eGFR (OR: 0.97, 95% CI: 0.95-0.99,P=0.02). A total of 43 cases of MACE occurred, including HF (n=18), MI (n=11) and cardiovascular mortality (n=14). Multivariate analysis also revealed that an elevated cTnI was an independent predictor of MACE (HR: 2.86, 95% CI: 1.16-7.04,P=0.02) and HF (HR: 3.87, 95% CI: 1.22-15.19,P=0.03). Conclusions Elevations of cTnI above the 99th percentile were frequent in T2DM patients. cTnI levels appear to be associated with concomitant CAD and lower eGFR. Also, elevated cTnI in patients with T2DM is associated with increased risks of MACE.

type 2 diabetes mellitus; troponin I;determinants;prognostic value

田东华，本科学历，副主任医师。

100027,武警北京总队医院：1.内二科，2.药剂科

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