替吉奥联合伊立替康一线治疗晚期结直肠癌的前瞻性临床观察

焦　勇王　巍（.佛山市第一人民医院药剂科　佛山　58000；.佛山市第一人民医院胃肠肿瘤内科　佛山　58000）



替吉奥联合伊立替康一线治疗晚期结直肠癌的前瞻性临床观察

焦勇1王巍2（1.佛山市第一人民医院药剂科佛山528000；2.佛山市第一人民医院胃肠肿瘤内科佛山528000）

摘要：目的：观察替吉奥联合伊立替康一线治疗术后复发或转移的晚期结直肠癌的疗效和安全性。方法：42例无手术指征的晚期结直肠癌患者，未接受姑息化疗，接受以下方案作为一线化疗：替吉奥40mg/m2，2次/d，口服，d1～d9；伊立替康180mg/m2，静脉滴注，d1；14d为1个周期（IRIS方案）。对患者进行密切观察和随访。结果：有40例可评价疗效，中位化疗周期数8（4～12），部分缓解14例，稳定22例，疾病进展4例，有效率为45.0%，疾病控制率为90%。中位无进展生存期（PFS）为6.5个月（1.5～10.0个月）。主要毒副作用有皮肤色素沉着、消化道反应和骨髓抑制，多为I～II度，III度以上毒性发生率为7.1%，无治疗相关性死亡。结论：替吉奥联合伊立替康一线治疗晚期结直肠癌，应用方便，近期疗效与目前标准方案相当，毒副反应可耐受。

关键词：结直肠癌替吉奥伊立替康药物疗法

替吉奥是新型抗肿瘤药物，属于抗代谢类复方制剂，以替加氟为主体，加入吉美嘧啶以阻止氟尿嘧啶活化物降解，增强抗癌作用；再加入奥替拉西钾保护胃肠黏膜，减少消化道反应。目前替吉奥在中国被批准用于治疗局部晚期或转移性胃癌，疗效相当于5-Fu持续静注，它具有口服给药更方便、胃肠道毒性低的特点，在国内外研究中治疗胃癌取得了良好疗效[1]。

在日、韩及欧、美进行的多项临床研究显示[2]，替吉奥联合化疗治疗晚期结直肠癌，与标准方案相比，具有应用方便、疗效良好的特点，日、韩已经批准替吉奥可用于晚期结直肠癌的一线治疗。目前国内的相关报道还集中在晚期肠癌的二线治疗，一线治疗的报道还不多。我们从2013年7月开始，用替吉奥联合依立替康双周方案（IRIS）治疗42例术后复发或转移的晚期结直肠癌，报道如下。

1　材料和方法

1.1试验方法：2013年7月～2014年10月，采用单中心队列研究。

1.2病例选择标准：病理证实的复发或转移性结直肠癌患者，无根治性手术治疗指征，ECOG一般状况评分0～1分，预计生存期大于3个月，有客观可评价病灶，血、尿常规、肝肾功能、心肌酶学及心电图检查基本正常，能够评价不良反应。有下列情况之一者不予入选：严重心肝肾功能疾病者，精神、神经系统疾病者，不能应用3周期以上治疗者，年龄大于80岁或小于18岁者。

1.3治疗方法：给予替吉奥（日本大鹏药业，商品名：爱斯万）40mg/m2，最大剂量为60mg，2次/d，口服，d1～d9；伊立替康180mg/m2，静脉滴注，d1；14d为1个周期（IRIS方案）。3个周期后评价疗效。化疗前常规应用格拉司琼止吐，每周期化疗前后均检查血、尿常规及肝肾功能等。

1.4疗效及毒性评价：客观疗效按RECIST 1.1实体瘤疗效评定标准，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD），有效率（RR）按照CR+PR计算，疾病控制率按照CR+PR+ SD计算。肿瘤病灶的大小通过CT或MRI进行评估。3个周期后行上述检查进行疗效评价。毒性反应按照WHO抗癌药物急性和亚急性毒性表现与分级标准，分为0～Ⅳ度。

2　结果

2.1一般资料：共有42例晚期结直肠癌患者接受IRIS化疗。其中男性31例，女性11例；中位年龄55岁（35～67岁）；原发部位在结肠28例，在直肠14例；应用IRIS方案治疗中位周期数8（1～12）。

2.2疗效：40例患者可评价疗效，无CR患者，PR14例，SD22例，PD4例，有效率为45.0%，疾病控制率为90.0%。中位无进展生存期（PFS）6.5个月（1.5～10.0个月）。

2.3不良反应：主要毒副作用有皮肤色素沉着、消化道反应和骨髓抑制，多为I～II度，其中皮肤色素沉着34例、恶心呕吐12例、白细胞减少38例、血小板减少6例、贫血15例、腹泻3例、脱发40例、肝功不全6例。III度以上毒性为1例III度腹泻，1 例III度腹泻合并Ⅲ度骨髓抑制，1例III度呕吐，发生率为7.5%，无治疗相关性死亡。有2例因为不良反应难以耐受，在一周期化疗后退出研究。

3　讨论

虽然手术是结直肠癌的主要治疗方法，但出现转移或复发以后，往往只有通过化疗才有可能改善患者的生活质量并延长生存期。近十余年来，晚期结直肠癌可选择的化疗药物只有氟尿嘧啶类药物、奥沙利铂和伊立替康三类。后两者无口服剂型，卡培他滨和替吉奥是目前主要的口服氟尿嘧啶类药物，两者单药应用均有方便、有效和安全的特点。在联合用药的时候，由于毒性较大等原因，指南并未推荐卡培他滨联合伊立替康治疗晚期结直肠癌。至于替吉奥是否可以联合伊立替康治疗晚期结直肠癌，国内外初步研究显示效果良好，毒副作用可被良好耐受。因此，在大部分患者并没有经济条件联合靶向治疗药物的中国，值得研究替吉奥联合伊立替康治疗晚期结直肠癌的角色和地位，为广大患者提供更多联合化疗方案的选择。

IRIS方案治疗晚期结直肠癌的第一个三期随机对照的临床试验发表于2010年[3]，研究发现IRIS作为二线治疗，疗效与标准FOLFIRI方案相当甚至略有优势，方便性为主要优势，主要劣势是粒细胞减少和腹泻增多，但患者可以耐受，认为IRIS值得放在一线进行研究。随后进行的多项2期和3期临床[4、5、6]研究表明，一线治疗晚期结直肠癌，替吉奥联合奥沙利铂或伊立替康方案，有效率在50%～60%，PFS在8.0～10.0个月；如再加上贝伐株单抗，有效率在50%～70%，PFS可达到11.3～16.7个月；所以目前日本和韩国已经批准替吉奥可以用于一线治疗晚期结直肠癌。

在本研究IRIS方案中，伊立替康采用2周1次给药，替吉奥每2周用9d，剂量强度与国外报道基本相似，治疗有效率45.0%，PFS6.5个月，同国外数据相比似乎略低，考虑与国内患者化疗依从性较差有关，因为确有部分患者存在未按时服药和随意延长化疗周期的情况。在毒副反应方面，国外报道Ⅲ-Ⅳ度毒性发生率高达30%～40%，远高于本研究的发生率，可见在临床实践中，国外的患者可能依从性更好，能够按时按量应用化疗药物，值得临床借鉴。

在国内的研究[7、8]方面，也可看到替吉奥不论在一线维持治疗还是二线挽救治疗，都取得良好的疗效。结合国外联合靶向治疗的良好结果[9]和本研究结果，笔者有理由相信，对于晚期结直肠癌，替吉奥是很有希望的化疗药物，值得深入研究。

参考文献

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[2]Miyamoto Y，Sakamoto Y，Yoshida N，et al.Efficacy of S-1 in colorectal cancer[J].Expert Opin Pharmacother，2014，15（12）：1761-1770.

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[8]周冬梅，韩正祥，杜秀平，等.替吉奥联合伊立替康治疗FOLFOX耐药的晚期结直肠癌的临床研究[J].肿瘤药学，2014，5：350-353.

[9]刘宏，聂改红，郑光辉，等.替吉奥胶囊维持治疗晚期大肠癌疗效观察[J].中国实用医刊，2014，41（6）：125.

S-1 plus irinotecan for the first-line treatment of patientsw ith metastatic colorectal cancer:a prospective clinical observation

Jiao Yong1WangWei2（1.Departmentof pharmaceutics，the First People’s Hospital of Fo-Shan City，FoShan，GuangDong，528000，P. R.China；2.Departmentof Medical Oncology，the First People’s Hospital of Fo-Shan City，FoShan，GuangDong，528000，P.R.China）

Abstract：Objective:To investigate the efficacy and safety of S-1 combined with irinotecan（IRIS）as the first-line chemotherapy for advanced colorectal carcinomas（CRC）with relapse or metastases.Methods：We carried out a cohort study evaluated the efficacy and safety of IRIS as first-line therapy in patients with advanced CRC.Forty-two eligible patients with previously untreated advanced CRC received irinotecan 180mg/m2followed by S-1 80mg/m2per day from day 1 to 9 every 2 weeks.The patients were followed intensively. Results：Forty patients were evaluated;the objective response rate was 45.0%（14/40 patients with partial response）in the treated population.Stable disease were observed in 22/40（55.0%）patients，disease control rate was achieved in 90.0%of all patients.The median progression-free survival（PFS）was 6.5 months（1.5～10.0months）.The main toxicities including skin pigmentation，gastrointestinal reactions and bone marrow suppression.Grade 3/4 adverse events were occurred in 3 cases（7.5%）.There were no treatment-related deaths occurred.Conclusions：The IRIS regimen demonstrated an similar antitumor activity with present standard regimens.IRIS has well compliance and was well tolerated in patients with untreated advanced CRC.There was warranted to research IRIS combined with target therapy.

Key words:Colorectal carcinomas S-1 Irinotecan Chemotherapy

中图分类号：R735.803

文献标识码：B

文章编号：1672-8351（2016）01-0016-02