益气化瘀通络方对特发性肺纤维化临床疗效及外周血T淋巴细胞亚群的影响

胡伟林，赵珊珊，涂明利，王琦

(湖北医药学院附属随州医院，湖北 随州 441300)



益气化瘀通络方对特发性肺纤维化临床疗效及外周血T淋巴细胞亚群的影响

胡伟林，赵珊珊，涂明利，王琦

(湖北医药学院附属随州医院，湖北 随州 441300)

目的：观察中药益气化瘀通络方对特发性肺纤维化患者T淋巴细胞亚群CD4+、CD8+水平的影响。方法：将符合纳入标准的患者按照随机数字表法分为对照组(40例)和治疗组(40例)，对照组给予口服泼尼松治疗，治疗组在对照组的基础上给予中药益气化瘀通络方，疗程12周后评价两组疗效，测评治疗前后SGRQ呼吸症状积分，检测治疗前后及随访肺功能及血气分析指标，检测两组患者外周血治疗前后T淋巴细胞亚群(CD4+、CD8+)水平。结果：治疗组总有效率为82.05%，优于对照组总有效率63.16%。两组治疗后呼吸症状评分、活动受限、疾病影响及总体积分均下降，且治疗组下降更为明显。治疗组治疗后及随访DLCO、PaO2均明显升高(P<0.01)，组间比较差异具有明显统计学意义(P<0.05，P<0.01)。治疗组治疗后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+较治疗前升高，对照组治疗后无明显变化，组间差异具有统计学意义(P<0.05)。结论：益气健化瘀通络方联合泼尼松疗效明显优于单用泼尼松组，不仅能降低患者呼吸症状评分，提升PaO2水平，防止二氧化碳潴留，促进肺脏通气功能恢复，还能改善免疫功能，纠正CD4+/CD8+失衡，从而提高IPF患者的近期及远期疗效。

益气化瘀通络方；特发性肺纤维化；临床疗效；T淋巴细胞亚群

特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一种弥漫性间质性肺病(interstitial lung disease，ILD)，也称为隐源性致纤维化性肺泡炎(cryptogenic fibrosing alveolitis，CFA)，约占ILD中特发性间质性肺炎(idiopathic interstitial pneumonias，IIPs)的70%[1]。IPF以渐进、劳力性气促，限制性通气功能障碍伴弥散功能降低，低氧血症及影像学双肺弥漫性改变为主要表现，易并发呼吸衰竭等而危及生命[2]。目前，IPF的发病机制尚不明确，涉及免疫炎性反应、细胞外基质生成与降解失衡、氧化应激反应、端粒/端粒酶活性异常、细胞因子网络失衡等多种学说[3]。如何改善减轻患者症状，提高生存质量，成为临床亟待解决的问题。本研究通过运用益气化瘀通络方联合泼尼松案治疗IPF患者，临床疗效显著，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

80例患者为2014年8月—2015年7月于本院就诊的IPF患者，按照随机数字表分为治疗组(40例)和对照组(40例)。治疗组40例，其中男26例，女14例；年龄44～71岁，平均(53.87±8.11)岁；病程14～32周，平均(19.57±8.05)周。对照组40例，其中男27例，女13例；年龄42～73岁，平均(54.19±7.92)岁；病程12～36周，平均(20.18±7.25)周。两组患者性别、年龄、病程及病情轻重程度等一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准

诊断符合2011年美国胸科学会、欧洲呼吸学会、日本呼吸学会及拉丁美洲胸科协会共同发表的《特发性肺纤维化诊治循证指南》[4]。

1.3 纳入标准

1)以干咳、进行性呼吸困难为主要临床表现，且病程>3个月；2)非已知病因的间质性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)，如职业/环境相关的尘肺、矽肺，药物/治疗相关的等ILD，肺感染或其他疾病相关ILD等；3)高分辨率CT(high resolution-CT，HRCT)呈现寻常型间质性肺炎(usually interstitial pneumonia，UIP)型表现(病变主要位于胸膜下和肺基底部、异常的网格状阴影、蜂窝样改变且伴或不伴牵张性支气管扩张)；4)近期未接受激素治疗。

1.4 排除标准

1)伴有胃食管反流、严重肺感染、肺动脉高压、阻塞性睡眠呼吸暂停、肺气肿、肺恶性肿瘤、肺结核者；2)伴有其他系统严重疾病(如心功能衰竭、肾功能衰竭、恶性肿瘤等)；3)有药物过敏史者；4)未戒断吸烟者；5)实验中脱落情况(未按本方案规定用药、失访者)。

1.5 治疗方法

对照组：给予泼尼松醋酸泼尼松片(国药准字H33021207，浙江仙琚制药股份有限公司，规格：5 mg×100 s)口服，起始剂量每日0.5 mg/kg，4周后减至每日0.25 mg/kg，8周后减至每日0.125 mg/kg，维持治疗至第12周止。

治疗组：在口服泼尼松治疗基础上，加用益气化瘀通络方，组方：黄芪30 g，太子参20 g，麦门冬20 g，五味子15 g，丹参10 g，地龙10 g，水蛭10 g，川贝母6 g，灵芝3 g，甘草6 g。由本院中药制剂室统一熬制，每剂250 ml×2袋，1袋早晚饭后温服。两组疗程均为12周，治疗后随访12周。

1.6 观察指标

通过呼吸疾病问卷测评，观察治疗前、后圣乔治评分(St.George's respiratory questionnaire，SGRQ)的变化情况，包括呼吸症状(咳嗽、咯痰、气喘发作等)、活动受限(爬坡、穿衣、游戏、家务等)、疾病影响(焦虑、痛苦、不安全感等)3个功能区。 评分范围0～100分，分值高者生活质量欠佳，反之则代表生活质量越好。

观察两组患者的肺功能及血气分析指标：动脉血氧分压(PaO2)、一氧化碳弥散量(diffusing capacity of carbon monoxide，DLCO)。

检测两组外周血治疗前后T淋巴细胞亚群(CD4+、CD8+)水平。

1.7 疗效判定标准

临床控制：患者无咳嗽症状，活动后无呼吸困难，听诊双肺底未闻及高调的爆裂音(Velcro啰音)；有效：偶见阵发性咳嗽，但不剧烈，静息时无明显呼吸困难不显稍微活动后出现发绀，听诊双肺底可闻及散在Velcro啰音；无效：频繁咳嗽，静息时仍感呼吸困难，静息时即存在发绀，听诊双肺满布Velcro啰音。总有效率=临床控制率+有效率。

1.8 统计学处理

2 结果

治疗组40例，治疗过程中脱落1例(未戒断吸烟1例)，余39例；对照组40例，治疗过程中脱落2例(未按本方案规定用药1例，脑血管意外1例)，余38例。

2.1 两组患者临床疗效比较

治疗组经益气化瘀通络方联合泼尼松治疗，临床控制14例、有效18例、无效7例，总有效率为82.05%;对照组经泼尼松治疗，临床控制8例、有效16例、无效14例，总有效率为63.16%;两组疗效比较具统计学差异(P<0.05)。详见表1。

表1 两组患者疗效对比[n (%)]

注：与对照组比较，*P<0.05。

2.2 两组患者治疗前后SGRQ评分比较

两组治疗后呼吸症状评分均下降，与治疗前比较差异具有统计学意义(P<0.05)，组间比较差异具有统计学意义(P<0.05)；活动受限、疾病影响及总体积分均明显下降，治疗组较治疗前差异均具有明显统计学意义(P<0.01)，对照组较治疗前差异均具有统计学意义(P<0.05)，组间比较差异均具有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后SGRQ评分对比

注：与同组治疗前比较，○P<0.05，○○P<0.01，●P>0.05。

2.3 两组患者的肺功能及血气分析指标比较

两组患者治疗后DLCO、PaO2较治疗前均上升，差异具有明显统计学意义(P<0.01)，组间差异具有统计学意义(P<0.05)，两组随访DLCO、PaO2较治疗前上升，治疗组较前差异具有明显统计学意义(P<0.01)，对照组较前差异具有统计学意义(P<0.05)，组间差异具有明显统计学意义(P<0.01)。详见表3。

表3 两组治疗前后一氧化碳弥散量和血氧分压对比

注：与同组治疗前比较，○P<0.05，○○P<0.01，●P>0.05。

2.4 两组外周血T淋巴细胞亚群水平比较

治疗组治疗后CD4+较治疗前上升，差异具有统计学意义(P<0.05)，对照组治疗后CD4+较治疗前无明显差异(P>0.05)，组间比较差异具有统计学意义(P<0.05)；治疗组治疗后CD8+较治疗前明显上升，差异具有明显统计学意义(P<0.01)，对照组治疗后CD8+较治疗前无明显差异(P>0.05)，组间比较差异具有统计学意义(P<0.05)；治疗组治疗后CD4+/CD8+较治疗前下降，差异具有统计学意义(P<0.05)，对照组治疗后CD4+/CD8+较治疗前无明显差异(P>0.05)，组间比较差异具有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 两组治疗前后T淋巴细胞亚群水平对比

注：与同组治疗前比较，○P<0.05，○○P<0.01，●P>0.05。

3 讨论

随着雾霾、沙尘、汽车尾气等环境因素的影响，近年呼吸系统疾病的发病率呈现明显上升趋势[5]。IPF患者常表现为慢性劳力性呼吸困难伴咳嗽，引起日常活动能力受限，并给患者带来心理负担，降低其生活质量[6]。确诊后5年生存率约为20%～30%，平均存活时间仅为3年[7]。如何改善减轻患者症状，提高生存质量，成为临床亟待解决的问题。虽然目前IPF的发病机制尚未完全阐明，其病理过程及相关机制研究为治疗提供了潜在的靶点[1]。免疫学研究发现，多种病因干扰机体免疫，抑制T细胞的活化、增殖和分化过程，CD4+因子通过分泌细胞因子和表面分子调节机体免疫细胞的生物活性，可以辅助B细胞产生抗体和诱导抑制T细胞功能的细胞，CD8+分子是早期抗肿瘤、抗感染的细胞，具有杀伤靶抗原功能，CD4+/CD8+是机体免疫内环境稳定最重要的指标，病理状态下表示诱导性T淋巴细胞与抑制性T淋巴细胞之间的功能失衡[8]。

目前西医治疗缺乏逆转病程和提高生存率的有效药物，临床治疗多以糖皮质激素、氧疗及对症支持为主[9]。国内很多学者做了大量的研究，其结果均提示采用中西医结合治疗的方法对于改善 IPF患者的预后，提高其生活质量具有明显的优势[10-11]。IPF早期毛细血管增生扩张、充血，管壁增厚，晚期大量纤维结缔组织增殖、收缩，毛细血管数量减少，与古人所论“肺痹”经络壅闭，气血不行的病机不谋而合[12]。依据IPF临床表现，中医学将其归属于“肺痿”“肺痹”等范畴，多因肺虚血瘀，病位在肺，累及脾、肾，以肺气亏虚为本，痰瘀伏络为标。治疗当以益气补肺，活血化瘀通络之法。金匮要略《心典·肺痿肺痈咳嗽上气病脉病治》谓：“痿者萎也，如草木之萎而不荣。”方中黄芪益气补肺为君，黄芪甲苷和黄芪总多糖均为提高机体免疫力有效药效学成分，能提高人体白细胞的数量，促进T淋巴细胞和巨噬细胞的作用[13]；麦门冬养阴润肺、五味子益气敛肺共为臣药，五味子酸咸入肝而补肾，辛苦入心而补肺，甘入中宫益脾胃，五味子素有兴奋呼吸作用，五味子的酸性成分能使小鼠气管腺中中性黏多糖和酸性黏多糖减少，具有祛痰和镇咳作用，并能增强小鼠慢性支气管炎支气管上皮细胞功能[14]；太子参补肺气，固肌表，丹参活血化瘀，地龙活血通络，水蛭破血逐瘀，水蛭具备降低蛋白尿，改进肾功能，降低血脂，抗凝、抗血栓形成、抗炎、抗增殖和抗纤维化等多种药理活性[15]；川贝母润肺化痰，灵芝止咳益肺为使药，甘草止咳化痰，调和诸药。全方气血平调，使肺阴得补，肺络得通。

本研究治疗组经益气化瘀通络方联合泼尼松治疗，临床控制14例、有效18例、无效7例，总有效率为82.05%，优于对照组单用泼尼松治疗总有效率63.16%。两组治疗后呼吸症状评分、活动受限、疾病影响及总体积分均下降，且治疗组均下降更为明显。 两组治疗后CO弥散量、PaO2较治疗前均上升，组间差异具有统计学意义(P<0.05)，两组随访CO弥散量、PaO2较治疗前上升，组间差异具有明显统计学意义(P<0.01)。治疗组治疗后CD4+、CD8+较前上升，对照组无明显变化，组间差异具有统计学意义(P<0.05)；治疗组治疗后CD4+/CD8+较前下降，对照组治疗后CD4+/CD8+较前无明显差异，组间差异具有统计学意义(P<0.05)。

综上所述，益气健化瘀通络方联合泼尼松疗效明显优于单用泼尼松组，降低患者呼吸症状评分，提升PaO2水平，防止二氧化碳潴留，促进肺脏通气功能恢复，改善免疫功能，纠正CD4+/CD8+失衡，从而提高IPF患者的近期及远期疗效，且针对CD4+/CD8+的靶点治疗值得进一步探讨。

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Effect of Supplementing Qi and Removing Blood Stasis and Dredging Collateral Decoction on T Lymphocyte Subsets of Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis

HU Wei-lin, ZHAO Shan-shan, TU Ming-li, WANG Qi

(AffiliatedSuizhouHospitalofHubeiMedicalCollege,Suizhou441300，China)

Objective:To observe the effect of supplementing Qi and removing blood stasis and dredging collateral decoction on T lymphocyte subsets CD4+,CD8+levels in patients with idiopathic pulmonary fibrosis.Methods:According to the random number table method, patients who met the diagnostic criteria and inclusion criteria were divided into a control group (40 cases) and a treatment group (40 cases).The control group was given oral Prednisone,and the treatment group was given supplementing Qi and removing blood and dredging collateral decoction on the basis of the therapy in the control group.The course of treatment was for 12 weeks in two groups, and the patients were followed up for 12 weeks.Evaluate the clinical effect and SGRQ scores and measure lung function and blood gas analysis index, peripheral blood T lymphocyte subsets (CD4+, CD8+) levels.Results: The total effective rate in the treatment group was 82.05%, which was superior to that in the control group with the total effective rate of 63.16%.Respiratory symptom scores, activity limitation, disease influence and the total scores were decreased in both groups, and those in the treatment group were decreased more significantly.DLCO and PaO2were significantly increased after treatment and follow-up(P<0.01), and the difference between two groups was statistically significant (P<0.05,P<0.01).CD4+,CD8+,CD4+/CD8+were increased after treatment and follow-up in the treatment group,but in the control group they had no significant change,and the difference between two groups was statistically significant (P<0.05). Conclusion: The effect of supplementing Qi and removing blood stasis and dredging collateral decoction combined with Prednisone is obviously superior to the effect of Prednisone alone.The therapy can not only reduce the respiratory symptom score, enhance the level of PaO2and prevent carbon dioxide retention, promote the recovery of lung ventilation function, but can also improve the immune function, correct CD4+/CD8+imbalance, so as to improve the short-term and long-term effects on patients with IPF.

Supplementing Qi and removing blood stasis and dredging collateral decoction; Idiopathic pulmonary fibrosis; Clinical efficacy; T lymphocyte subsets

湖北省教育厅科研项目(No.B20122408)

胡伟林(1981-)，男，硕士，主治医师，主要研究方向：支气管哮喘与慢性阻塞性肺疾病。

2016-05-12

R285.6

A

1002-2406(2016)06-0062-04

修回日期：2016-06-10