笃信精勤 打造中国转运蛋白和代谢疾病研究精锐之师——记清华大学药学院教授、国家青年“千人计划”入选者陈立功

文/张晗 马玲

笃信精勤打造中国转运蛋白和代谢疾病研究精锐之师——记清华大学药学院教授、国家青年“千人计划”入选者陈立功

文/张晗 马玲

生命科学揭示着人类自身以及整个有机世界的奥秘，其每一步重大进展，都对人类的生存发展产生着巨大的影响。而涵盖了生物学、化学、材料学等学科的药学，无疑是生命科学中不可或缺的一部分，在现代生活中发挥着至关重要的作用。如今，随着健康问题越来越受到人们的关注，药物研究显得愈发举足轻重。

而在国内药物研究领域，清华大学医学院药学系始终处于领先地位，国家青年“千人计划”获得者陈立功的加入更给其药物研究注入了新的活力。

厚积薄发，专注专业

今年刚刚四十出头的陈立功教授，除了在南开大学有着八年的学习和工作经历，还在全美著名大学——加州大学深造和工作十余年，先后获得博士学位和进行了博士后研究，开阔视野的同时，在药物研究领域打下了坚实的基础。

攻读博士期间，陈立功师从世界著名毒理学家、美国科学院院士Dr. John Casida，主要从事氨基丁酸受体和其对抗剂毒理和药理学研究。他利用蛋白质工程，氨基丁酸受体对抗剂结合测定，蛋白质三维结构模型阐述了结构多样化的对抗剂结合在共同的位点；著名氨基丁酸受体专家Dr. Richard Olsen特地撰文在PNAS上高度评价了该项目在这方面的研究工作。他还第一次利用化学生物学的方法定义了氨基丁酸受体/氯离子通道和其对抗剂的结合位点和氯离子通道的结构和功能关系，阐述了氨基丁酸受体的对抗剂的毒理和药理学分子机制。并阐述了氨基丁酸受体beta副族的药物选择性。

博士后期间，陈立功师从著名药理和药物基因学家、美国医学院院士Dr. Kathleen Giacomini，开展了转运蛋白药理学和药物遗传学研究，并取得了学术上的新突破。他利用代谢组学、基因剔除和转基因技术，第一次作用系统药理学证实了1型有机阳离子转运蛋白（OCT1）的生理底物是维他命B1(Vitamin B1)，并运用了一系列的分子细胞生物学手段阐释了它在糖尿病和脂肪肝的致病机理中的作用。他首次证实了3型有机阳离子转运蛋白(OCT1/3)在肌肉中输运抗2型糖尿病药物二甲双胍中的作用。并与美国食物与药品监督管理局(FDA)药物评估中心合作撰写了《临床药理学原理》一书。在Nature Genetics，PNAS, JBC，Clinical Pharmacology & Therapeutics 和The Pharmacogenomics Journal等专业顶尖国际杂志发表了论文近30篇，专著1部，美国专利1项，受到美国药物研究顶级领域专家的广泛关注。

然而，就在陈立功的科研事业处于最顶峰的时期，他选择了回国效力。通过国家青年“千人计划”进入清华大学药学院这个优秀团队，开启了人生的新征程。

进入清华大学药学院后，陈立功将目标定位在“积极进行新药开发和寻找新的药物标靶，为中国新药开发和创新贡献全部力量”和“建立一支国际一流的药理和毒理研究团队”两个方向上。而具体研究思路则是在原来研究的基础上，重点进行转运蛋白在糖尿病和癌症等重大疾病中的作用和药物毒性研究。

为了进一步开发新药，确立新的药物标靶和发现新的生物标记，陈立功将充分利用转运蛋白在药物的吸收、代谢、分布和排泄中的重要作用。而在转运蛋白的系统药理学研究方面，他将利用代谢组学（Metabolomics）的方法研究重要转运蛋白在代谢病和癌症中的作用，努力建立一个以代谢组学为核心跨学科的国际领先水平的综合实验室。最终利用一系列发现确立新的药物标靶（Drug Target）和发现新的生物标记 (Biomarkers)。

在药物毒性研究中，陈立功发现许多药物在研发和临床中被停止发展或上市后退出市场是因为引起的严重药物不良反应甚至导致死亡，例如急性肝功能衰竭,横纹肌溶解，Stevens-Johnson综合征等，因此，了解药品不良反应的毒理机制，将有助于建立更有效的药物毒性测试预防机制和开发出更加安全的药物。因此，陈立功将主要展开代表性药物对肝功能衰竭（肝毒性）和肾毒性（最主要的两种药物毒性）机理的研究。从而建立一个系统性的毒理研究模型，包括建立分子毒理机制和预防性标记物，为开发新药和药物毒性评价机制起到巨大的推动作用。

氨基丁酸是最主要的中枢神经抑制神经递质，以前主要的研究集中在大脑里，在周边器官里的研究很少。而陈立功通过对氨基丁酸和羟色胺在糖尿病和癌症中作用的研究，得到的结论表明GABA和Serotonin与胰岛素（insulin）的产生有密切的关联，并且是一个新的很有希望的肝癌和胰腺癌治疗的分子靶点。他希望能以此为切入点，寻找新的药物标靶和发现新的生物标记，为我国的药物研究开辟新的道路。

近期，陈立功带领研究团队进行了“OCT1在肝脏中脂质代谢中的作用”的研究，研究发现OCT1的缺失能够激活AMPK信号通路，减少肝脏中甘油三酯的水平，这一作用与二甲双胍的处理结果类似，并且OCT1转基因小鼠在高脂饮食条件下甘油三酯的水平也显著增加，提示OCT1在肝脏脂质代谢中起到关键调控作用并与二甲双胍的作用机制相关。进一步研究发现，维生素B1的缺失能够增强AMPK信号通路，而二甲双胍则能抑制OCT1介导的维生素B1的摄取，并且急性的二甲双胍处理可减少小肠中维生素B1的积累，提示OCT1的在脂质代谢中的功能依赖于维生素B1的转运。这些研究提示二甲双胍及OCT1在维生素B1的分布调节中发挥平行且协同的作用，调控肝脏的代谢功能，为治疗肝脏疾病的新药开发提供了方向。该成果被著名的Science杂志作为亮点研究进行了发表，受到了广泛关注和报道！

交流合作，促进发展

科学无国界，陈立功深知交流合作是促进科技进步的有效途径，在美国深造期间，他就曾多次受邀出席美国化学会（ACS）、美国药学科学家联合会（AAPS），美国临床药学和治疗学会（ASCPT）和美国高等科学艺术联合会（AAAS）等国际会议并做大会报告。回到祖国后，他更是经常受邀到各大医学、药学院所进行学术交流与演讲，他希望将自己的经验和成果介绍给更多的莘莘学子，让他们用自己的力量为祖国的医药事业做贡献。

同时，依托清华大学药学院和生命科学学院雄厚的科研实力和良好的学术氛围，陈立功一方面针对新的药物标靶和医学院优秀的药物化学家合作开发小分子新药或者分子探针探索药物分子机理。另一方面，和优秀的生命科学家在动物模型以及新的研究手段上合作创新，为新药开发和开展高水平的科研搭建妥帖的合作交流平台。

在一次学术讲座中，陈立功教授曾说道，“我国是制药大国，全国有五六千家药厂，市面上有各种各样的药物，但我们不是制药强国，真正由我们自己研发的新药屈指可数，所以，创新是我们立足世界的根本。”而他愿意做这只“领头羊”，在药物研究的道路上为同仁们树立起一杆标杆！