内吗啡肽对心血管系统作用的研究进展

宗巧凤　综述，李正红　审校



内吗啡肽对心血管系统作用的研究进展

宗巧凤综述，李正红审校

［关键词］内吗啡肽;心血管系统;阿片受体;综述

［作者单位］蚌埠医学院生理学教研室，安徽蚌埠233030

阿片类物质的主要成分为吗啡，是μ阿片受体的选择性配体，具有镇痛、镇静、减轻心脏负担等重要功能，现已经广泛应用于临床麻醉、镇痛、心肌梗死和急性左心衰竭等的临床治疗，但其为外源性的阿片类物质，长时间使用或者用量过多会形成药物依赖性甚至造成死亡，因此生物体内的阿片类物质便成为众多科学家的研究热点。直到1997年，美国科学家ZADINA等［1］才发现了针对μ阿片受体的高选择性、高亲和力配体即“内源性的吗啡”，并将其命名为内吗啡肽(endomorphins，EMs)，EMs的发现极大地推进了内源性阿片肽的研究。EMs高度选择性地作用于μ阿片受体，在机体的镇痛、摄食行为、胃肠运动和炎症反应等方面发挥着重要的作用［2－3］，EMs在心血管方面也发挥着重要的作用。本文主要就国内外对EMs在心血管方面的研究进行综述，为EMs在今后的药物研发及临床应用等方面提供线索。

1　 EMs的构型

ZADINA等［1］发现EMs后，应用反相色谱法纯化，并通过Edman降解法测序，发现EMs属于四肽结构，氨基酸残基序列有2种，分别为Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2和Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2，并各自命名为EM-1和EM-2。EMs四种残基分别发挥着不同的功能，其N端的氨基酸序列(Tyr及Trp)主要功能为识别受体［4］，pro残基则在EMs构象及酶解稳定性方面发挥着重要的作用，C端的氨基酸序列(Phe-NH2)则通过对信息序列的影响来稳定肽链的生物学活性［5］，进一步的研究［6］表明C-末端修饰在调节阿片类药物亲和力和药理活性方面发挥着重要的作用。EMs虽然只有4个氨基酸残基，但是却蕴含着丰富的生命信息，具有很多重要的生理功能，是一种非常具有潜力的药物，在今后的药学领域及临床应用等方面必将具有很大的发展空间。

2　 EMs对心血管系统的影响

CHAMPION等［7－9］观察到，静脉注射EM-1和EM-2可降低在体小鼠、大鼠和兔的全身动脉血压，并具有一定的血管舒张活性。WU等［10］也发现侧脑室注射EM-1可引起麻醉大鼠的血管减压反应，从而产生降压效应。LIU等［11］报道EMs可以显著提高大鼠主动脉环的血管舒张反应; WANG等［12］也发现鞘内和静脉注射EMs后可引起血压降低、心率减缓。上述的实验结果表明EMs对心血管系统的效应主要表现为降低血压、减缓心率及降低心输出量。

3　 EMs对心血管系统作用的可能机制

虽然已证明EMs有显著的抑制心血管活动的作用，但其作用机制尚未明确。研究表明EMs可以通过中枢和外周两种途径对心血管功能进行调节。

3．1 EMs的中枢调节途径脑内与心血管活动调节相关的部位主要有延髓腹外侧部、孤束核、下丘脑、室旁核等，文献［13］报道μ阿片受体和EMs广泛分布于上述区域，EMs对心血管活动的调节作用可能通过上述区域发挥作用。KWOK等［14］认为EMs主要是通过中枢途径对心血管活动进行调节，同时发现切断双侧迷走神经可以导致EMs的降压和减缓心率作用消失，VIARD等［15］发现EMs是通过激活延髓背角浅表部的孤束核、联合核等中枢部位的μ阿片受体，从而降低心脏交感神经的张力，最终抑制心输出量、减缓心率和降低血压，上述实验均证实了EMs的中枢心血管调节作用。白三省等［16］用免疫组织化学方法研究发现μ阿片受体主要分布于大鼠腹主动脉内皮层和肾小球毛细血管内皮，而在大鼠心肌和心内膜则依然没有发现μ阿片受体的存在，提示EMs引起大鼠心率及心输出量的变化可能不是其对心脏直接作用的结果。

3．2 EMs的外周调节途径也有学者认为EMs主要是通过外周途径参与血压的调节。CHAMPION等［17］认为EMs降压过程可能是一种内皮依赖性的、阿片受体及一氧化氮介导的途径。QI等［18］发现在内皮细胞活性完整的鼠离体胸主动脉条中，EM-1可浓度依赖性地抑制由缩血管物质去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ等引起的血管收缩反应，一氧化氮合酶抑制剂和阿片受体拮抗剂纳洛酮可以阻断其降低血管张力效应;而破坏内皮细胞完整性之后，EM-1则丧失了上述作用。CHEN等［19］也实验证明激活外周血管的μ受体能降低自发性高血压大鼠的血压。研究［20－21］发现，生理浓度下EMs能通过减缓内皮细胞的凋亡过程来发挥对内皮细胞的保护作用，同时也可以促进内皮细胞的增殖和血管的生成，提示这可能是外周给予EMs后，内皮细胞生成一氧化氮增加致动脉血压降低的原因。因此，EMs主要是通过中枢神经系统还是外周途径或者两者协同发挥对心血管的调节作用，可能因不同的实验动物，或不同的给药途径，或不同的实验方法有不同解释，其相关机制仍然需要进一步的研究明确。

4　 EMs的构型改造在心血管方面的影响

研究者通过非天然氨基酸的替换、碳骨架的修饰、分子环化等构象及结构改造的重要方法来打造EMs，以其为今后的应用奠定重要的基础。文献［22－23］报道EMs类似物可以显著提高大鼠主动脉环的血管舒张反应。YU等［24］通过碳骨架的修饰方法将EMs碳端氨基改造为醇羟基，发现外源性给予该类似物后大鼠血压降低程度减弱，且该作用能被阿片受体的拮抗剂纳洛酮选择性地阻断。LIU等［25］发现所合成的5种EM-1类似物中有4种可以减小对大鼠血压的降低程度。以上研究提示通过对EMs进行结构改造有望为研发心血管不良反应小的新型阿片类镇痛药提供实验依据。

5　 EMs对心肌缺血再灌注损伤保护作用的研究

近年来冠心病的发病率越来越高，心肌缺血再灌注损伤正成为当前亟待解决的一大难题。文献［26－27］证实外源性的阿片类物质如吗啡、芬太尼及瑞芬太尼等可以通过减少心肌梗死面积、改善心功能或者减少心律失常的发生率等方面来拮抗心肌缺血再灌注损伤，其发挥心肌保护作用的机制可能是通过激活阿片受体产生心脏保护作用。而作为内源性阿片类物质的EMs是否对缺血再灌注损伤有保护作用，尚未见报道。有文献［28］报道，EMs可能参与慢性低氧对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用，也有文献［29］报道EMs可改善在体心肌缺血再灌注损伤大鼠心功能，可能对大鼠在体心肌缺血再灌注损伤有一定的保护作用。研究［30－31］证实缺血再灌注损伤可以导致氧化应激、线粒体功能障碍和炎症反应等，而实验发现EMs在对抗氧自由基［32］和抑制线粒体功能障碍［33］方面发挥着重要的作用，因此可推测EMs在心肌缺血再灌注损伤中可能通过抗氧化应激、抗炎症反应等机制发挥一定的保护效应，但是其心肌保护作用的具体机制，以及在其他动物缺血再灌注损伤中是否发挥着重要的保护作用，依然不是很清楚，需要进一步的研究探索。

6　小结

EMs的发现是人们对阿片肽研究的一大突破，虽然EMs只有4个氨基酸残基，却蕴含着十分重要的生命信息，其通过高选择性、高亲和力与μ受体结合在机体发挥着重要的生理功能。随着学者对其研究的不断深入，人们对EMs各方面的生理功能会越来越清楚，同时人们对其结构也不断地改造优化，有望使EMs类似物成为临床治疗高血压、缺血性心肌病等心血管疾病的新型药物。

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(本文编辑刘梦楠)

·综述·

［作者单位］蚌埠医学院护理学系，安徽蚌埠233030

［作者简介］宗巧凤(1987－)，女，硕士研究生． 吴倩(1986－)，女，硕士研究生．

［基金项目］安徽省自然科学基金项目(1508085MH170) ;蚌埠医学院研究生创新计划项目(Byycx1307)

［收稿日期］2014-04-01 2013-10-31

［文章编号］1000-2200(2016) 01-0132-03

［中图法分类号］R 961; R 331

［文献标志码］A

DOI:10．13898/j．cnki．issn．1000-2200．2016．01．043