重症急性胰腺炎患者连续血液净化过程中补充生长抑素的疗效观察

沈海涛，赵俐杰，梁媛媛，胡 晓，吴 娜，赵 敏*



重症急性胰腺炎患者连续血液净化过程中补充生长抑素的疗效观察

沈海涛1a，赵俐杰2，梁媛媛1a，胡 晓1a，吴 娜1b，赵 敏1a*

目的 观察连续血液净化治疗重症急性胰腺炎的过程中针对血液净化丢失量提高生长抑素输注速度的疗效。方法 将我院EICU诊治的96例重症急性胰腺炎患者按照血液净化过程中是否提高生长抑素输注速度分为2组。两组患者均接受常规治疗，观察组(40例)血液净化过程中根据废液中生长抑素含量予以针对性补充，对照组(56例)血液净化过程中不改变生长抑素输注速度。比较两组临床症状缓解时间、实验室指标恢复正常时间、血清炎症因子改变、并发症、死亡率等情况。结果 连续血液净化过程中观察组血清生长抑素水平下降程度低于对照组(P<0.05)，血清炎症因子(CRP、TNF-α、IL-6)及APACEH Ⅱ评分降幅超过对照组(P<0.05),观察组患者的平均住院时间、腹痛腹胀缓解时间、血淀粉酶恢复正常时间均显著短于对照组(P<0.05)，观察组的死亡率及局部并发症发生率显著低于对照组(P<0.05)。结论 连续血液净化治疗重症急性胰腺炎过程中，针对生长抑素丢失量提高生长抑素输注速度，可以稳定体内生长抑素浓度，从而降低机体炎症因子水平及局部并发症发生率，提高临床疗效。

重症急性胰腺炎;生长抑素;血液净化;炎症因子

0 引言

重症急性胰腺炎(SAP)作为急性胰腺炎的一种重症分型，发病急骤且进展十分迅速，其并发症发生率及死亡率非常高。SAP病因比较复杂，但大多与高脂血症、酒精中毒或胆系感染等因素有关，发病时患者因胰管阻塞或胰腺损伤等因素诱发胰腺局部甚至全部炎性坏死并累及腹腔内临近器官，损伤器官功能的同时释放大量炎症因子入血，早期即可引起全身炎症反应综合征(SIRS)，随着病情进一步进展，常可累及肺脏、肾脏、肝脏等器官及血液系统等，从而在临床上出现多器官功能损伤、休克及弥漫性血管内凝血等严重并发症，并最终导致死亡[1]。虽然不同治疗中心对于SAP的治疗方案有所不同，但以血液净化为中心的维护脏器功能治疗已经成为标准治疗方案[2]。尤其是对于合并多器官功能不全综合征(MODS)的SAP患者，以连续床旁血液滤过为代表的持续性肾脏替代疗法(CRRT)已经被广泛接受作为治疗SAP伴MODS的适用方案[3]，连续血液净化作为治疗措施，可以清除炎症因子、内毒素等有害物质，但同时因其净化机制也会清除体内的药物，可能减弱有些对血药浓度要求比较高的药物的疗效。本研究回顾性观察对进行血液净化的患者进行药物的补充性调整是否能够提高SAP患者的救治成功率和改善预后，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 对我院急诊重症监护室2011年8月至2016年5月收治的96例伴有MODS的SAP患者进行回顾性观察分析，按照连续血液净化过程中是否针对性提高生长抑素输注速度分为2组。对照组56例，男31例，女25例；年龄22～65岁，平均(44.1±6.5)岁，APACHE Ⅱ评分(14.4±4.1)分，Ranson评分(4.8±1.2)分。观察组40例，男22例，女18例，年龄20～65岁，平均(44.5±6.1)岁，APACHE Ⅱ评分(14.3±4.2)分，Ranson评分(4.7±1.4)分。两组患者在性别、年龄、APACHE Ⅱ及Ranson评分方面差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。纳入标准：按照2013年《中国急性胰腺炎诊治指南》的诊断标准[2]，具备急性胰腺炎的临床表现和生物化学改变，且伴有持续的器官功能衰竭(持续48 h以上、不能自行恢复的呼吸系统、心血管或肾脏功能衰竭，可累及一个或多个脏器)。排除标准：近期患有急性心脑血管疾病、恶性肿瘤，近期手术，糖尿病及自身免疫性疾病患者，自行中断系统治疗者。

表1 两组患者临床资料比较(例)

1.2 方法 两组均给予禁食、胃肠减压、监护、镇痛、维持水电解质平衡、营养支持、抗感染及生长抑素按250 μg/h持续泵入(Merck Serono SA Aubonne Branch)抑制胰酶分泌等治疗，行CRRT治疗后，留取观察组CRRT废液，采用ELISA法检测生长抑素浓度，并按照丢失量针对性提高生长抑素输注速度，即在原生长抑素泵入速度基础上，累加生长抑素丢失速度作为调整后输注速度，待CRRT过程结束后，调整为250 μg/h。对照组在血液净化全程仍按250 μg/h持续泵入生长抑素。如病情缓解转入普通病房，则追踪随访。

1.3 观察指标 比较两组患者CRRT前及CRRT 6 h血清生长抑素浓度，并比较两组患者临床症状缓解时间、实验室指标恢复正常时间及治疗1周后血清炎症指标的改变。采用免疫比浊法检测血清C反应蛋白(CRP)，采用ELISA法检测生长抑素、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及白细胞介素6(IL-6)水平。记录两组患者炎症因子水平、平均住院时间、腹痛腹胀缓解时间、血淀粉酶恢复正常时间、局部并发症发生率和死亡率等。

2 结果

2.1 两组血液CRRT前后血清生长抑素浓度比较 CRRT前，两组血清生长抑素水平比较差异无统计学意义(P<0.05)，CRRT 6 h后两组血清生长抑素水平均下降，观察组下降幅度低于对照组，差异有统计学意义。见表2。

表2 两组CRRT前后血清生长抑素水平比较(pg/mL)

2.2 两组患者治疗前后血清炎症因子水平比较 治疗前，两组的炎症因子水平(CRP、TNF-α、IL-6)比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗1周后，两组血清炎症因子水平均下降，差异有统计学意义(P<0.05)，观察组显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后血清炎症因子水平比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

2.3 两组治疗前后相关临床指标比较 观察组患者的住院时间、腹痛腹胀缓解时间、白细胞恢复正常时间及血淀粉酶恢复至正常的时间均显著短于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，治疗1周后，观察组患者的APACHE Ⅱ评分显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组症状、实验室指标及住院时间比较

2.4 两组并发症及预后比较 因SAP必然伴发器官功能衰竭等全身并发症，故主要对比局部并发症。局部并发症包括急性胰周液体积聚(APFC)、急性坏死物积聚(ANC)、胰腺假性囊肿、包裹性坏死(WON)和胰腺脓肿等，局部并发症发生率以出现1种或多种局部并发症者占总体比例计算。观察组的死亡率及局部并发症发生率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 两组并发症及预后比较

3 讨论

高脂血症、酒精中毒或胆系感染等疾病与SAP的发病密切相关。在以上疾病的刺激下，胰管堵塞或胰腺实质出现损伤，并发胰腺局部组织细胞水肿甚至坏死，可引起胰腺腺泡细胞内的胰酶原病理性激活，从而出现胰腺实质的自身消化过程。胰腺自身消化可以诱发胰腺局部胰酶原的进一步大范围激活，局部形成恶性循环，导致急性胰腺炎的发病，而当胰腺无法将炎症局限于胰腺内时，就会演变为SAP，造成激活的胰酶进入胰周组织甚至血液循环，从而进一步引发其他脏器及全身酶系统损伤，引起全身炎症反应(SIRS)，甚至多器官功能衰竭(MOF)[4-7]。CRRT是在传统血液透析基础上的一种连续、缓慢清除体内炎症因子、内毒素和水分的新型血液净化治疗方式。因其可调整机体内稳态的作用及床旁进行血流动力学影响小的特点，十分适合于对临床危重症患者的救治)。近年来，应用CRRT作为SAP的标准化治疗方案已经被广泛接受，并获得了非常满意的疗效。其不仅可以明显降低SAP患者体内的炎症因子水平，也极大地改善了患者的预后[8-9]。但CRRT在清除有害物质的同时，通过加速物质排出改变许多毒物和药物的代谢曲线以及体内某些固有产物的清除速度[10-11]，从而导致体内毒物或药物代谢时间缩短，这对于炎症因子、内毒素等引起的疾病可起到积极的治疗作用，但是其加速体内药物代谢的作用会使治疗过程中无法维持血药浓度，这对于血药浓度稳定性要求比较高的药物如生长抑素无疑会降低其疗效，甚至可能因为血药浓度骤降，引起症状反弹而加重病情[12]。因此，如何使血液净化过程中治疗药物浓度尽量维持稳态是我们进行此项研究的目的。

生长抑素为天然的十四肽，具有抑制胰腺内外分泌的作用，目前广泛应用于治疗SAP。生长抑素可以结合胰腺细胞表面生长抑素受体，抑制腺苷酸环化酶的活性，从而减少细胞内环磷酸腺苷的合成，继而降低胰腺分泌胰酶的功能，最终在源头上抑制了重症胰腺炎的病理生理基础，是针对大部分类型胰腺炎治疗的核心药物[13]，但其半衰期短，如不予静脉持续泵入，很难维持血药浓度，保证疗效，且因其为中分子物质，可在CRRT中被滤出。因此，我们在CRRT过程中，选择针对性补充生长抑素，以避免血药浓度降低所引起的疗效不稳定，并且在血药浓度的比较上也得到了肯定的结果。增加剂量时，根据量出为入的原则，以丢失量作为补充量，在临床中获得了良好的治疗反应。本研究发现，观察组生长抑素血药浓度更稳定，疗效更确切。但本研究所使用强化剂量并未保证生长抑素浓度持续不变，说明我们虽然给予剂量补充，但还有其他因素影响了补充后的血药浓度，可能是血药浓度升高后机体代谢速度加快导致，也可能是较高的血药浓度在CRRT时滤出量增加所致，这还需进一步研究明确。

本研究发现，SAP患者体内的血清生长抑素水平在CRRT过程中出现了下降，通过提高生长抑素输注速度的方法，有助于稳定生长抑素水平，并可以降低重症胰腺炎患者体内血清CRP、TNF-α、IL-6水平，使住院时间、腹痛腹胀缓解时间、白细胞恢复正常时间及血淀粉酶恢复至正常的时间明显缩短，患者的APACHE Ⅱ评分显著降低。

综上所述，对于伴MODS的SAP患者，在血液净化过程中强化生长抑素治疗，可改善SAP患者症状，降低血液内炎症因子水平，减少并发症，并缩短住院时间，更好地改善了患者预后。但本研究为回顾性研究，临床意义略差；本研究虽然弱化了血液净化对于生长抑素血清浓度的影响，但并未完全稳定血清生长抑素水平；本次研究仅针对生长抑素进行了干预，而其他药物在本次研究中并未得到监测及补充，这对于强调综合治疗的SAP治疗来说显然存在缺陷。在未来可以设计通过动态生长抑素监测并予以动态调节生长抑素泵入速度的方法，来最大限度地稳定生长抑素血药浓度，并采用前瞻式研究以增加研究可信度。如在稳定生长抑素浓度研究上获得有意义的临床结果，则可进一步推广思维，研究同时稳定其他药物浓度是否也具有临床意义，并最终实现血液净化对体内治疗药物浓度无显著影响。

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Observation on additional somatostatin injection during continuous blood purification in patients with severe acute pancreatitis

SHEN Hai-tao1a,ZHAO Li-jie2,LIANG Yuan-yuan1a,HU Xiao1a,WU Na1b,ZHAO Min1a*

(1.a.Department of Emergency,b.Department of Endocrinology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China;2.Teaching and Research Section of Health,Unit 95979 of Shenyang Military Area,Shenyang 110045,China)

Objective To observe the effect of additional somatostatin injection during continuous blood purification on severe acute pancreatitis.Methods Ninety-six patients with severe acute pancreatitis in Emergency ICU were divided into 2 groups and were studied with retrospective analysis.The two groups were given routine treatment with blood purification.Observation group (n=40) received additional somatostatin injection based on the ELISA test of somatostatin concentration in effluent,while control group (n=56) received unaltered somatostatin.The time of relieving clinical symptoms,the recovery time of laboratory indexes,the change of inflammatory mediators,the complications,and mortality rate were compared between the two groups.Results The serum somatostatin concentrations in observation group were higher than those of control group (P<0.05).The levels of serum C-reactive protein (CRP),tumor necrosis factor-α (TNF-α) and interleukin-6 (IL-6) in observation group were lower than those of control group (P<0.05).The length of stay,the disappearance time of stomachache and abdominal distention and the time for serum and urine amylase to return to normal were significantly better than those of control group (P<0.05).Compared with control group,the APACHE Ⅱ scores after treatment for one week were significantly lower in observation group (P<0.05).The rates of complications and mortality in observation group were significantly lower than those of control group (P<0.05).Conclusion Additional somatostatin injection during blood purification can keep the serum somatostatin concentrations stable,greatly improve the clinical effect and decrease the serum inflammatory mediators of severe acute pancreatitis.

Severe acute pancreatitis;Somatostatin;Blood purification;Inflammatory mediators

2016-06-13

1.中国医科大学附属盛京医院 a.急诊科，b.内分泌科，沈阳 110004；2.沈阳95979部队卫生教研室，沈阳 110045

卫生部国家临床重点专科建设项目(2012-649)

10.14053/j.cnki.ppcr.201611008

*通信作者