补体在适应性免疫中的调节作用

黄河玉 综述 方 峰 审校

(华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科，武汉430000)



补体在适应性免疫中的调节作用

黄河玉 综述 方 峰 审校

(华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科，武汉430000)

补体系统在一百多年前被发现，因其在杀菌和吞噬过程中的辅助作用被命名为补体(Complement)[1]，是连接天然和特异性免疫的桥梁。随着研究深入，补体的功能早已超越最初的含义，不再只是免疫系统的配角。肝脏合成的称作系统补体，其他组织细胞产生的则称作局部补体，细胞内部通过其他途径产生的低水平补体被称作细胞内补体，他们在免疫调节中扮演着不同的角色。在抵抗感染和清除机体坏死成分的过程中，补体协调各种免疫成分清除异物同时不至于对正常组织产生损伤[2]，与Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs)[3-6]、炎症小体、凝血因子、Notch通路之间存在广泛的交叉对话与信息交流，在机体稳态的维持和疾病的发生发展中均占有一席之地[7，8]。

通过多年的研究，补体系统激活和调节过程的大致框架已经明确[1,9-11]。简而言之，补体系统可由经典途径、旁路途径和凝集素途径激活，三条途径激活物各不相同，但均可合成补体C3转换酶裂解C3，进而生成C5转换酶引起C5-C9的级联激活最终形成膜攻击复合物(Membrane attack complex,MAC)。插入生物膜的MAC通过破坏局部磷脂双层而形成“渗透斑”，或形成穿膜的亲水性孔道，最终导致感染细胞或病原微生物的崩解。

1 补体系统在体液免疫中的作用

补体缺陷动物的体液免疫反应减弱或受损使人们意识到补体在体液免疫调节中扮演重要角色。

1.1 补体成分C3与CR2 目前认为，补体在体液免疫中的调节作用主要通过补体受体(Complement receptor 2,CR2/CD21)介导。C3及其代谢产物与相应受体结合后发挥多种免疫调节作用，C3前体含有1641个氨基酸残基，分泌至血浆前4个精氨酸残基被切除形成含有β和α链的成熟C3。这两条链形成13个结构域，核心区域由8个巨球蛋白(Macroglobulin,MG)结构域组成，MG1-6形成一圈半圆环形状，MG7,8覆盖其上；另5个结构域分别是：连接结构域、过敏毒素(Anaphylatoxins,AT)结构域、CUB(Complement protein subcomponents C1r/C1s,urchin embryonic growth factor and bone morphogenetic protein 1)结构域、含硫酯键结构域(Thioester-containing domain,TED)和C345c结构域。TED含有硫酯键，未激活时隐藏在TED和MG8结构域下；Arg726和Ser727间的键被水解，AT结构域脱离形成C3a，主体部分形成C3b。C3b被蛋白酶水解形成iC3b，进一步水解后形成的主体片段C3c脱离靶标表面，而C3dg片段留在靶标表面可被继续水解为C3d[12,13]。

CR2分布于B细胞和滤泡树突状细胞表面(Follicular dendritic cells,FDCs)，其胞外段含有15-16个补体调节蛋白(Complement control protein,CCP)结构域，认为CCP1-2是与C3d结合的位点。CR2与C3d、C3dg的亲和力相似，对iC3b的亲和力较弱，几乎不能与C3b结合[14-16]。人的CR2、CR1由不同的基因合成，小鼠的CR2与CR1均由Cr2基因合成经选择性剪切后形成。

1.2 B细胞的激活 B细胞的激活需要BCR和CD40/CD40L双信号。在高亲和力抗原刺激下，第一信号BCR-Igα/Igβ复合物中Igα/Igβ的信号转导强度足以激活B细胞的克隆分化；在抗原亲和力较低或感染初期病原滴度过低的情况下，与抗原结合的C3d共激活CR2-CD19-CD81复合物可极大降低B细胞的活化阈值[12,17]。

人们利用含有C3d片段的鸡卵溶霉菌素(Hen egg lysozyme,HEL-C3d)重组蛋白对小鼠进行注射，发现在没有免疫佐剂存在的情况下，HEL-C3d激活B细胞反应的能力较普通的HEL强1000倍[18]。C3d标记的抗原同时与CR2-CD19-CD81复合物及BCR结合可协同增强下游信号，同时延长BCR在脂筏内的存留增加信号转导时间，B细胞活化大大增强[19]。

1.3 抗原在淋巴结中的转运 抗原在淋巴结中的转运和提呈机制一直困扰着科学家们，多光子活体显像技术(Multiphoton intravital imaging)的出现使得我们得以更直观深入地研究这一过程。通过给小鼠注射荧光显色物质标记的抗原，观察局部引流淋巴结的抗原分布情况，综合目前的实验数据人们认为抗原主要通过三条途径进入淋巴结的B细胞区域并停留在FDC表面。

被膜下窦中的巨噬细胞(Subcapsular sinus macrophages,SSMs)利用表面的CR3和Fc段受体吞噬输入淋巴管中的抗原并将其传递给滤泡中B细胞，抗原表面的C3d通过与FDC表面CR2相互作用从B细胞传递至FDC[20,21]；小分子抗原通过被膜下窦的孔隙或成纤维网状细胞(Fibroblast reticular cells,FRC)分泌的富含胶原纤维的网状导管直接运输至浅皮质区，FDC借助补体或Fc段受体捕获抗原[22]；淋巴结髓质区的树突样细胞(Dendritic cells,DCs)直接或联合髓质中巨噬细胞(Medullary macrophages,MMs)筛选淋巴来源的抗原[23]。抗原在细胞间传递的过程尚有许多机制未得到充分的认识，但黏附在抗原表面的C3d与细胞表面CR2受体间的相互作用对抗原的细胞间传递起到了至关重要的作用，Cr2-/-缺陷的小鼠抗原摄取能力显著下降。

1.4 浆细胞和记忆B细胞的生成 活化的B细胞在滤泡形成生发中心(Ger minal centers,GC)，GC的稳定依赖于抗原、T细胞的辅助及B细胞与FDC的接触[24]。FDC在GC的形成与维持中具有重要的作用，利用转基因技术清除小鼠体内的FDC后发现GC形成障碍[25]。GC的微环境有利于B细胞进行克隆增殖、抗体可变区的体细胞高频突变、类别转换、亲和力成熟及阳性选择等[23,26]，B细胞在GC中分化为浆细胞和记忆B细胞。浆细胞产生高亲和力抗体建立有效的体液免疫，记忆B细胞在机体再次遭遇相同抗原时产生更快更强的体液免疫；浆细胞和记忆B细胞的生成与FDC表面补体受体CR2密切相关[27]。

利用基因敲除和骨髓移植技术获得的嵌合型小鼠具有Cr2-/-型FDC，但B细胞为野生型；嵌合型小鼠GC形成及初次接触注射抗原后体内的IgG滴度较野生型小鼠无太大差异，而Cr2-/-小鼠体内IgG水平极低；野生型小鼠在抗原注射8周后抗体开始下降，但在此后的20周内均维持在相对较高水平，而嵌合型小鼠抗体滴度在12周时已基本降至基线水平，提示当FDC表面CR2/CR1缺陷时小鼠存在长期记忆和效应B细胞形成障碍[28]。有人认为CR2/CR1缺陷导致FDC羁留抗原的能力降低，B细胞无法充分接受抗原刺激导致了浆细胞和记忆B细胞的生成障碍；也有人认为补体受体缺陷导致FDC表面C3d缺乏，C3d是维持B细胞分化存活的重要信号，这一信号的缺乏使得浆细胞和记忆B细胞的凋亡增多。具体机制尚有待进一步研究，但毋庸置疑的是补体受体在记忆B细胞的形成中起到了重要作用。

2 补体系统在细胞免疫中的作用

局部补体及细胞内补体在T细胞分化及稳态维持中的研究让人们对补体的作用有了崭新的认识。

2.1 补体在Th1、Th2和Th17细胞分化中的作用

2.1.1 过敏毒素在T细胞分化中的作用 过敏毒素C3a、C4a和C5a是补体激活过程中产生的小肽段分子，近年来在T细胞免疫中的作用越发凸显[29-31]。

抗原提呈细胞(Antigen-presenting cell,APC)受到刺激激活后，表面MHCⅡ分子、共刺激分子(CD80、CD86)、C3aR和C5aR表达上调，而衰减加速因子(Decay accelerating factor,DAF,CD55)表达则受到抑制，同时分泌补体成分C3、C5、B因子(factor B,fB)和D因子(factor D,fD)。旁路途径产生的C3a和C5a激活DC表面C3a受体(C3a receptor,C3aR)和C5a受体(C5a receptor,C5aR)，下游信号转导维持DC表面共刺激分子高表达，同时促进DC分泌IL-6和IL-12[32-34]。APC表面CD80/CD86与T细胞表面CD28结合，激活CD28的下游信号通路，导致T细胞表面C3aR和C5aR的表达上调，同时促进T细胞分泌低水平的C3、C5、fB和fD；在APC与T细胞相互接触的局部空间中产生的C3a、C5a与T细胞表面受体结合，促进IL-12R表达，而cAMP浓度下降，PKA(cAMP-dependent protein kinase)通路的关闭；综合效应引起蛋白激酶B(protein kinase B,PKB/Akt)的磷酸化激活下游雷帕霉素的哺乳动物靶标复合物1(mammalian target of rapamycin complex 1,mTORC1；也被称作The mechanistic target of rapamycin,mTOR)，IFN-γ和IL-2分泌增加，TGF-β分泌下降，初始T细胞(naïve T cell)分化为Th1或Th17(Th1/Th17)，见图1[34-37]。

以上作用机制是根据动物实验提出的，在小鼠T细胞的激活中，C3a和C5a似乎起同等重要的作用，因为C3aR-/-或C5aR-/-小鼠的Th1细胞分化只是部分下降并未完全抑制，但C3aR-/-C5aR-/-小鼠的Th1细胞分化则几乎完全抑制[35,38,39]。在人T细胞激活过程中，C3a似乎比C5a起着更为重要的作用。

2.1.2 补体调节蛋白在T细胞分化中的作用 补体调节蛋白是科学家们关注的另一热点，膜辅助蛋白(Membrane cofactor protein,MCP,CD46)是广泛分布于人体的C3b/C4b结合糖蛋白，能抑制补体在宿主细胞表面的活化，由N端的四个补体调节蛋白结构域(Complement control protein,CCPdomains)，一个高度糖基化的丝氨酸、苏氨酸、脯氨酸富集区域(Serine,threonine and proline-rich region,STP-region)，一跨膜区域和胞内段结构域(Cytoplasmic domain)组成[40,41]。CD46主要有四种亚型由同一基因在转录翻译过程中选择性剪切所形成，胞内段结构域分为CYT-1和CYT-2型，胞外段STP结构域根据所含片段和糖基化差异被分为BC(含B、C两个区域)和C(仅含C区域)型，排列组合后存在四种亚型：BC1、BC2、C1和C2。CD46不仅能调节补体活性，还参与人体受精过程，是某些病原体的受体。CD46基因缺陷的患者体内IFN-γ浓度极低，容易发生反复感染，还会出现溶血性尿毒综合征(Hemolytic uremic syndrome,HUS)，这引起了人们对CD46在T细胞稳态调节中作用的关注[42]。

Notch信号通路在Th细胞分化中的作用已被人们所认可[43]，为了研究补体与Notch这两个古老的成分在T细胞调节方面是否有协作，Le Friec G等进行了一系列研究并发现了CD46的另一个配体Jagged1，CD46-Jagged1间的相互作用在T细胞分化调节上具有重要作用。Jagged 1是Notch信号通路中的一员，与CD46亲和力更强，与CD46胞外段的CCP1和2区域所结合。T细胞处于静息状态时表面CD46与Jagged 1紧密结合，Notch通路受到一定程度抑制，Th1细胞分化处于低水平，将CD46的这种作用称作“刹闸效应”(Brake effect)。当T细胞抗原受体TCR激活、局部C3b生成增加时，CD46表达下调，更多的Jagged 1与Notch结合激活下游通路，Th细胞向Th1分化，IFN-γ释放增加[44]。局部补体激活后C3a、C3b生成增加，C3a促进Th1分化已经在上文提到；C3b与CD46结合后诱导IL-2R表达，Notch、C3a下游信号通路能增加IL-2表达，IL-2与受体结合后有助于Th1分化。随着Th1分化的进行，局部微环境中的IL-2浓度不断升高，接着，白细胞介素10(Interlukin-10,IL-10)的浓度开始升高，Th1分化受到限制，CD46重新高表达，T细胞恢复至静息状态(见图1)。IL-2浓度升高后如何使Th1分化受限，过程中是否还涉及其他机制，还需要进一步研究。

除了上文提到的CD55与CD46，C3b的降解产物iC3b与CR1，MAC与膜反应性活性溶胞作用的膜抑制蛋白(Membrane inhibitor of reactive lysis,MIRL,CD59)结合后均能抑制Th1分化。iC3b、MAC均是补体激活的下游产物，因此人们推测上游效应分子促进效应T细胞分化以清除病原体；感染得到控制后，下游效应分子产生逐渐增加，限制效应T细胞过度活化以避免过度组织损伤[45]。

目前发现的鼠源性CD46主要在小鼠睾丸和精子顶体中表达[46]，因此，关于鼠源性CD46在T细胞调节中的作用尚不明确。Crry蛋白(Complement-receptor 1-related gene/protein y)是小鼠特有的补体调节蛋白，通过辅助I因子(factor I,fI)加速C3b、C4b裂解，促进经典和旁路途径C3转换酶衰变起到抑制C3激活的作用[47]。Crry激活时并不诱导Th分化，而是促进Th2细胞分化[48]。也有实验表明，Crry能增强调节性T细胞(regulatory T cell,Treg)的功能[49]，其确切作用机制还有待进一步研究。

2.1.3 细胞内补体在T细胞分化中的作用 人们发现，Th2和Th17的分化似乎更依赖APC所分泌的补体作用，而T细胞自分泌的补体就足以维持Th1细胞分化[45]，细胞内补体的发现可部分解释这种现象。

初始T细胞内涵体和溶酶体中储存有一定量的C3和细胞表达的组织蛋白酶L(Cell-expressed protease cathepsin L,CTSL)，CTSL可直接水解C3生成C3a和C3b。细胞内产生的C3a对T细胞生存是十分必要的，加入CTSL抑制剂后哺乳动物雷帕霉素靶标(mammalian target of rapamycin,mTOR)磷酸化程度下降，细胞凋亡的概率明显升高。TCR激活时细胞内的C3、C5、C3aR、C5aR转运至细胞表面，同时TCR下游通路激活CD46的胞内段CYT-1，在CD46和C3aR信号通路共同作用下诱导Th1细胞分化(见图1)。细胞内补体广泛存在，并不局限于T细胞[50]，目前认为，细胞内补体在细胞生长、代谢、分裂等基础过程中都有着重要作用。

图1 T细胞分化模型意图Fig.1 T cell differentiation schemaNote: CTSL.Cell-expressed protease cathepsin L;mTORC1.Mammalian target of rapamycin complex 1;APC.Antigen-presenting cell;DAF.Decay-accelerating factor;fB/D.Factor B/D;MHCⅡ.Major histocompability complex；TCR.T cell antigen receptor;PKA.cAMP-dependent protein kinase；Akt.Protein kinase B.

2.2 补体在调节性T细胞中的作用 调节性T细胞(regulatory T cell,Treg)是T细胞中的一个重要亚群，能调节多种免疫细胞活性，保护正常组织器官免受免疫伤害。按照生成部位，Treg被分为胸腺来源的天然调节T细胞(thymus-derived natural Treg,nTreg)和外周产生的诱导T细胞(peripherally generated induced Treg,iTreg)[51]。

TGF-β可诱导外周初始T细胞向Treg分化，但C3aR-/-C5aR-/-的T细胞无需外源TGF-β刺激即可向Treg分化。当刺激物为机体所耐受的物质时DCs能高表达MHC II分子与TCR结合，但缺少第二信号CD80/CD86分子激活，此时的DCs以C3aR、C5aR缺乏，C3、C5、fB、fD分泌减少为特征。由于DC来源的C3a和C5a缺乏，T细胞上AT受体转导信号下降，且CD28未激活，PKA抑制mTORC1复合物形成，IFN-γ和IL-2生成减少，TGF-β大量分泌，TGF-β受体磷酸化下游信号转导因子SMAD2，促进叉头状家族转录因子P3(Forkhead box P3,Foxp3)表达；同时，TGF-β受体促进C5a第二个受体(C5a receptor-like 2,C5L2)表达，C5L2与局部C5a结合使其失去激活C5aR的能力[29,52]。目前认为，C5a有两个受体：C5aR与C5a及其代谢产物C5a-desArg结合；C5L2与C5a的亲和力与C5aR相同，与C5a-desArg结合能力较C5aR强20倍。C5aR通过偶联的G蛋白进行信号转导，C5L2由于缺乏某些氨基酸无法偶联G蛋白被认为是伪装受体，调节C5aR介导的细胞激活[29,52]。此正反馈环路效应使TGF-β维持在高浓度，促炎症细胞因子的分泌则受到抑制，使细胞向Treg分化[53,54]。

激活正常nTreg表面AT受体激活后可导致磷脂肌醇3磷酸激酶γ(Phosphoinositide 3-kinase gamma,PI3K-γ)、蛋白激酶B(Protein kinase B,PKB/Akt)和叉头状家族转录因子O1(Forkhead box O1,Foxo1)磷酸化，p-Foxo1抑制Foxp3(Forkhead box P3)的表达，nTreg功能下降。因而推测AT受体信号转导缺乏时，nTreg 细胞Foxp3表达不受抑制，表现出强大的抑制功能[54]。Foxp3表达减弱时，Treg有向Th2分化的趋势，且有诱导T细胞向Th2分化的能力[55]。目前尚不清楚cAMP和PKA是否参与Foxp3表达的调节。

3 小结

近年来补体的研究重心已经从系统补体转移至局部和细胞内补体，它们在免疫调节方面和许多其他方面的作用得到越来越多的实验证实。

目前认为补体可以降低B细胞活化阈值，促进抗原在FDC表面的停留；CR2、C3代谢产物在GC形成、记忆和效应B细胞生成、抗原在淋巴组织中的转运中发挥重要作用。补体系统的效应成分(C3a、C5a、C3b等)及补体受体(CD55、CD46、CR1、C3aR、C5aR等)之间的相互作用能够改变局部的细胞因子分泌，通过影响微环境调控T细胞的分化方向，进而影响炎症结局。由此可见补体不仅仅是辅助体液和细胞免疫，在某种程度上起着协调免疫强度和免疫方向的作用。体液和细胞免疫是控制众多病原菌感染的利器，我们有理由相信补体在许多病原菌的致病机制或逃逸机制中扮演了重要角色，有待进一步的研究带给我们更多的惊喜。

[1] Zipfel PF,Skerka C.Complement regulators and inhibitory proteins[J].Nat Rev Immunol，2009,9(10):729-740.

[2] Ricklin D,Lambris JD.Complement in Immune and Inflammatory Disorders:Pathophysiological Mechanisms[J].J Immunol，2013,190(8):3831-3838.

[3] Barratt-Due A,Pischke SE,Brekke O,etal.Bride and groom in systemic inflammation-The bells ring for complement and Toll in cooperation[J].Immunobiology，2012,217(11):1047-1056.

[4] Holst B,Raby AC,Hall JE,etal.Complement takes its Toll:an inflammatory crosstalk between Toll-like receptors and the receptors for the complement anaphylatoxin C5a[J].Anaesthesia，2012,67(1):60-64.

[5] Song WC.Crosstalk between Complement and Toll-Like Receptors[J].Toxicologic Pathol，2012,40(2):174-182.

[6] Wang M,Krauss JL,Domon H,etal.Microbial hijacking of complement-Toll-like receptor crosstalk[J].Sci Signal，2010,3(109):a11.

[7] Chen G,Shaw MH,Kim YG,etal.NOD-like receptors:role in innate immunity and inflammatory disease[J].Annu Rev Pathol，2009,4:365-398.

[8] Kolev M,Le Friec G,Kemper C.Complement-tapping into new sites and effector systems[J].Nat Revi Immunol，2014,14(12):811-820.

[9] Holers VM.Complement and its receptors:new insights into human disease[J].Ann Rev Immunol，2014,32:433-459.

[10] Trouw LA,Daha MR.Role of complement in innate immunity and host defense[J].Immunol Letters，2011,138(1):35-37.

[11] Carroll MC.The complement system in regulation of adaptive immunity[J].Nat Immunol，2004,5(10):981-986.

[12] Carroll MC,Isenman DE.Regulation of humoral immunity by complement[J].Immunity，2012,37(2):199-207.

[13] Gros P,Milder FJ,Janssen BJC.Complement driven by conformational changes[J].Nat Rev Immunol，2008,8(1):48-58.

[14] Alcorlo M,Martinez-Barricarte R,Fernandez FJ,etal.Unique structure of iC3b resolved at a resolution of 24 A by 3D-electron microscopy[J].Proc Nat Acad Sci USA，2011,108(32):13236-13240.

[15] Van den Elsen,David E,Isenman JMH.A crystal structure of the complex between human complement receptor 2 and its ligand C3d[J].Science，2011,332(6029):608-611.

[16] Janssen BJC,Christodoulidou A,Mccarthy A,etal.Structure of C3b reveals conformational changes that underlie complement activity[J].Nature，2006,444(7116):213-216.

[17] Carter RH,Fearon DT.Pillars Article:CD19:Lowering the threshold for antigen receptor stimulation of B lymphoc-ytes.Science,1992.256:105-107[J].J Immunol，2010,184(5):2233-2235.

[18] Dempsey PW,Allison ME,Akkaraju S,etal.C3d of complement as a molecular adjuvant:bridging innate and acquired immunity[J].Science,1996,271(5247):348-350.

[19] Cherukuri A,Cheng PC,Sohn HW,etal.The CD19/CD21 complex functions to prolong B cell antigen receptor signaling from lipid rafts[J].Immunity，2001,14(2):169-179.

[20] Junt T,Moseman EA,Iannacone M,etal.Subcapsular sinus macrophages in lymph nodes clear lymph-borne viruses and present them to antiviral B cells[J].Nature，2007,450(7166):110-114.

[21] Suzuki K,Grigorova I,Phan TG,etal.Visualizing B cell capture of cognate antigen from follicular dendritic cells[J].J Exp Med，2009,206(7):1485-1493.

[22] Bajenoff M,Germain RN.B-cell follicle development remodels the conduit system and allows soluble antigen delivery to follicular dendritic cells[J].Blood，2009,114(24):4989-4997.

[23] Gonzalez SF,Degn SE,Pitcher LA,etal.Trafficking of B cell antigen in lymph nodes[J].Annu Rev Immunol，2011,29:215-233.

[24] Carroll M.The complement system in B cell regulation[J].Molecular Immunol，2004,41(2-3):141-146.

[25] Wang X,Cho B,Suzuki K,etal.Follicular dendritic cells help establish follicle identity and promote B cell retention in ger minal centers[J].J Exp Med，2011,208(12):2497-2510.

[26] Phan TG,Green JA,Gray EE,etal.Immune complex relay by subcapsular sinus macrophages and noncognate B cells drives antibody affinity maturation[J].Nature Immunol，2009,10(7):786-793.

[27] Roozendaal R,C M.Complement receptors CD21 and CD35 in humoral immunity[J].Immunol Rev，2007,219(1):157-166.

[28] Fang Y,Xu C,Fu YX,etal.Expression of complement receptors 1 and 2 on follicular dendritic cells is necessary for the generation of a strong antigen-specific IgG response[J].J Immunol,1998,160(11):5273-5279.

[29] Zhou W.The new face of anaphylatoxins in immune regulation[J].Immunobiology，2012,217(2):225-234.

[30] Sacks SH.Complement fragments C3a and C5a:The salt and pepper of the immune response[J].Eur J Immunol，2010,40(3):668-670.

[31] Kemper C,Köhl J.Novel roles for complement receptors in T cell regulation and beyond[J].Mol Immunol，2013,56(3):181-190.

[32] Li K,Anderson KJ,Peng Q,etal.Cyclic AMP plays a critical role in C3a-receptor-mediated regulation of dendritic cells in antigen uptake and T-cell stimulation[J].Blood，2008,112(13):5084-5094.

[33] Peng Q,Li K,Anderson K,etal.Local production and activation of complement up-regulates the allostimulatory function of dendritic cells through C3a-C3aR interaction[J].Blood，2008,111(4):2452-2461.

[34] Lalli PN,Strainic MG,Lin F,etal.Decay accelerating factor can control T cell differentiation into IFN-gamma-producing effector cells via regulating local C5a-induced IL-12 production[J].J Immunol，2007,179(9):5793-5802.

[35] Strainic MG,Liu J,Huang D,etal.Locally produced complement fragments C5a and C3a provide both costimulatory and survival signals to naive CD4+T cells[J].Immunity，2008,28(3):425-435.

[36] Strainic MG,Shevach EM,An F,etal.Absence of signaling into CD4+cells via C3aR and C5aR enables autoinductive TGF-β1 signaling and induction of Foxp3+regulatory T cells[J].Nature Immunol，2012,14(2):162-171.

[37] Lalli PN,Strainic MG,Yang M,etal.Locally produced C5a binds to T cell-expressed C5aR to enhance effector T-cell expansion by limiting antigen-induced apoptosis[J].Blood，2008,112(5):1759-1766.

[38] Strainic MG,Shevach EM,An F,etal.Absence of signaling into CD4+cells via C3aR and C5aR enables autoinductive TGF-β1 signaling and induction of Foxp3+regulatory T cells[J].Nat Immunol，2012,14(2):162-171.

[39] Dunkelberger JR,Song W.Role and mechanism of action of complement in regulating T cell immunity[J].Mol Immunol，2010,47(13):2176-2186.

[40] Liszewski MK,Atkinson JP.Membrane cofactor protein(MCP;CD46).Isoforms differ in protection against the classical pathway of complement[J].J Immunol，1996,156(11):4415-4421.

[41] Liszewski MK,Atkinson JP.Membrane cofactor protein[J].Curr Top Microbiol Immunol,1992,178:45-60.

[42] Riley-Vargas RC,Gill DB,Kemper C,etal.CD46:expanding beyond complement regulation[J].Trends Immunol，2004,25(9):496-503.

[43] Amsen D,Antov A,Flavell RA.The different faces of Notch in T-helper-cell differentiation[J].Nat Rev Immunol，2009,9(2):116-124.

[44] Le Friec G,Sheppard D,Whiteman P,etal.The CD46-Jagged1 interaction is critical for human TH1 immunity[J].Nat Immunol，2012,13(12):1213-1221.

[45] Kolev M,Le Friec G,Kemper C.The role of complement in CD4+T cell homeostasis and effector functions[J].Semin Immunol，2013,25(1):12-19.

[46] Tsujimura A,Shida K,Kitamura M,etal.Molecular cloning of a murine homologue of membrane cofactor protein(CD46):preferential expression in testicular germ cells[J].Biochem J，1998,330(Pt 1):163-168.

[47] Molina H.The murine complement regulator Crry:new insights into the immunobiology of complement regulation[J].Cell Mol Life Sci，2002,59(2):220-229.

[48] Fernandez-Centeno E,de Ojeda G,Rojo J M,etal.Crry/p65,a membrane complement regulatory protein,has costimulatory properties on mouse T cells[J].J Immunol，2000,164(9):4533-4542.[49] Ojeda G,Pini E,Eguiluz C,etal.Complement regulatory protein Crry/p65 costimulation expands natural Treg cells with enhanced suppressive properties in proteoglycan-induced arthritis[J].Arthritis Rheumatism，2011,63(6):1562-1572.

[50] Liszewski M K,Kolev M,Le Friec G,etal.Intracellular complement activation sustains T cell homeostasis and mediates effector differentiation[J].Immunity，2013,39(6):1143-1157.

[51] Lin X,Chen M,Liu Y,etal.Advances in distinguishing natural from induced Foxp3(+)regulatory T cells[J].Int J Clin Exp Pathol，2013,6(2):116-123.

[52] Bamberg CE,Mackay CR,Lee H,etal.The C5a receptor(C5aR)C5L2 is a modulator of C5aR-mediated signal transduction[J].J Biol Chemi，2010,285(10):7633-7644.

[53] Le Friec G,Kohl J,Kemper C.A complement a day keeps the Fox(p3)away[J].Nat Immunol，2013,14(2):110-112.

[54] Kwan WH,van der Touw W,Paz-Artal E,etal.Signaling through C5a receptor and C3a receptor di minishes function of murine natural regulatory T cells[J].J Exp Med，2013,210(2):257-268.

[55] Wan YY,Flavell RA.Regulatory T-cell functions are subverted and converted owing to attenuated Foxp3 expression[J].Nature，2007,445(7129):766-770.

[收稿2015-05-08 修回2015-06-24]

(编辑 许四平)

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.04.034

黄河玉(1990年-)，女，在读博士，主要从事抗病毒免疫机制的相关研究，E-mail：heyu.huang@qq.com。

及指导教师：方 峰(1956年-)，女，医学博士，教授，主任医师，博士生导师，主要从事病毒性疾病致病机制和防治的临床与基础研究，E-mail：ffang@tjh.tjmu.edu.cn。

R392.9

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1000-484X(2016)04-0600-06