苦参素对三维适形放射治疗中晚期肺癌疗效及血清VEGF、MMP-9水平的影响

王 财，王晓莉，常巧梅，魏映虹，陈 凡

(青海大学附属医院放疗科，青海 西宁 810001)



苦参素对三维适形放射治疗中晚期肺癌疗效及血清VEGF、MMP-9水平的影响

王 财1，王晓莉，常巧梅，魏映虹，陈 凡△

(青海大学附属医院放疗科，青海 西宁 810001)

目的 探讨苦参素(0MT)对三维适形放射治疗中晚期肺癌临床疗效及患者血清VEGF、MMP-9水平的影响。方法 将136例中晚期肺癌患者临床资料，按照治疗方案分为对照组(62例)和观察组(74例)。对照组患者给予三维适形放射治疗，观察组在对照组基础上给予0MT治疗。比较两组中晚期肺癌患者近期疗效、毒副反应及血清VEGF、MMP-9水平。结果 两组中晚期肺癌患者近期疗效评价结果显示，观察组总有效率高于对照组(75.7% vs 56.4%，P<0.05)。治疗期间，观察组患者骨髓抑制、胃肠道反应、肝功能损害毒副反应发生率均低于对照组(P<0.05)。治疗后，与对照组相比，观察组患者血清VEGF、MMP-9水平降低(347.3±38.2 vs 404.5±42.0ng/L，476.8±47.3 vs 512.2±53.5ng/L)，组间比较均有统计学差异(P<0.05)。结论 在三维适形放疗基础上给予0MT治疗可以提高中晚期肺癌近期疗效，降低毒副反应发生率，而且能够降低血清VEGF、MMP-9水平，临床上值得进一步研究。

肺癌 三维适形放疗 苦参素 血管内皮生长因子 基质金属蛋白酶-9

对于采用姑息治疗的肺癌患者，放疗是重要的治疗手段。为提高疗效减少毒副反应，临床上常联合其他药物治疗配合放疗以达到增效减毒目的。苦参素(0MT)是从苦豆子或豆科植物苦参中提取的一种生物碱，具有放疗增敏、保肝降酶、减少骨髓毒性等作用[1]，但该药物在采用放射治疗的中晚期肺癌中应用较少。本研究旨在探讨0MT对三维适形放射治疗中晚期肺癌临床疗效及患者血清VEGF、MMP-9水平的影响，以为其应用于中晚期肺癌的治疗提供更多临床证据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2015年1月至2015年12月于我院接受治疗的136例中晚期肺癌患者，按照治疗方案分为对照组(62例)和观察组(74例)。入选标准：1)经病理学确诊为非鳞状细胞肺癌；2)具有可测量的肿瘤病灶，无手术适应征；3)处于疾病中晚期，即TNM分期为Ⅲ-Ⅳ期；4)生存期>3个月；5)无放疗禁忌症，无血液系统、自身免疫系统疾病，血常规、肝肾功能正常。对照组患者男性32例，女性30例，年龄48～68岁，平均(54.7±9.1)岁；TNM分期：Ⅲ期42例，Ⅳ期20例；病理分型：腺癌52例，大细胞癌5例，类癌3例，黏液癌2例。观察组患者男性40例，女性34例，年龄46～70岁，平均(55.6±9.4)岁；TNM分期：Ⅲ期50例，Ⅳ期24例；病理分型：腺癌60例，大细胞癌7例，类癌4例，黏液癌3例。对照组和观察组患者一般资料统计学分析显示组间差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法

1.2.1 治疗方法

对照组患者给予三维适形放疗，方法如下：患者取仰卧位，体膜固定下采用CT定位机进行扫描，层厚设置为5 mm。扫描结束后，将图像传输至三维放疗计划系统，根据报告精确勾画放疗靶区。肿瘤靶体积为肿瘤原发灶体积，临床靶体积为肿瘤靶体积外放6～8 mm。采用6～15 MV的X线照射，每周照射5次，每次放射剂量为2.0 Gy，总剂量为60～70 Gy。观察组患者在对照组基础上给予0MT胶囊(正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20010763)治疗，给药方案：0MT胶囊3粒，口服，3/日，从放射治疗开始服用至放射治疗结束。

1.2.2 疗效评价及观察指标

参考实体瘤疗效标准( RECIST)[2]评价中晚期肺癌的近期疗效，主要包括完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、恶化(PD)4个标准。其中CR、PR为治疗有效。治疗期间，观察毒副反应发生情况，并于治疗前及放疗疗程结束时抽取患者静脉血，采用ELISA法检测血清VEGF、MMP-9水平。

1.2.3 统计方法

2 结果

2.1 近期疗效比较结果(表1)

表1 两组近期临床疗效比较结果

Table 1 Comparison of short-term clinical efficacy in both groups

表1显示，对照组近期治疗总有效率为56.4%，观察组为75.7%，经χ2检验，χ2=5.631，P=0.018，观察组近期治疗总有效率明显高于对照组，差异具有统计学意义。

2.2 毒副反应比较结果(表2)

表2 两组患者毒副反应比较结果

Table 2 Comparison of toxic and side effect reaction in both groups

表2显示，急性放射性肺炎的发生在对照组与观察组间差异无统计学意义(P>0.05)；但观察组患者在骨髓抑制、胃肠道反应、肝功能损害等毒副反应比较均低于对照组(P均<0.05)，显示组间差异有统计学意义。

2.3 血清VEGF、MMP-9水平比较结果(表3)

Table 3 Comparison of serum VEGF and MMP-9 levels in both groups before and after ±s，ng/L)

表3显示，治疗前，两组患者血清VEGF、MMP-9水平经统计学比较差异无统计学意义。经过治疗，对照组和观察组患者上述血清指标水平均有所降低(P均<0.05)。经统计学分析显示，观察组患者治疗后血清VEGF、MMP-9水平低于对照组(P均<0.05)。

3 讨论

近年来，肺癌的发生率不断上升，并表现出年轻化、恶性程度高的趋势，约70%～80%的患者确诊肺癌时已至中晚期，不能采取手术治疗，5年生存率低，严重威胁患者生命[3-4]。对于中晚期肺癌患者，如何提高疗效、减少治疗毒副反应一直是医学研究的热点问题之一。

放疗是中晚期肺癌患者的一种重要姑息治疗手段，已经成为非鳞癌局部晚期肺癌的标准方案之一[5]。三维适形放疗是一种高精度的放射治疗，通过CT扫描重建三维肿瘤结构，在不同方向设置不同照射野，且挡铅与病灶形状一致，能够最大限度提高靶区放射剂量，减少正常组织损害，治疗效果明显优于常规分割放疗[6]。目前，为了提高放疗效果，中晚期肺癌的放射治疗常联合其他药物治疗。OMT有体外抑癌作用，OMT在0.25～4.00 g/L范围内对胃癌细胞系MGc-803细胞的增殖活性有抑制作用，且呈量效关系[7]。氧化苦参碱对人卵巢癌细胞SKOV-3体外活性研究结果显示，氧化苦参碱1 mg/mL对细胞生长无明显影响，但2、5、10 mg/mL剂量可抑制细胞生长，且呈量效关系[8，9]。0MT在体外可明显抑制结肠癌LoVo细胞，人肝癌细胞株HepG2、QGY，人乳腺癌细胞McF-7[10，11]及人宫颈癌Hela细胞等，对H-22细胞株小鼠皮下移植瘤模型也有显著抑制作用[12]。 可以直接杀伤癌细胞，而且具有放疗增敏、保肝降酶、减少骨髓毒性作用[13]，但目前关于该药物在采用三维适形放疗治疗的中晚期肺癌中的应用较少。本研究中，与单用三维适形放疗组相比，观察组中晚期肺癌的近期治疗总有效率明显提高，且治疗过程中骨髓抑制、胃肠道反应、肝功能损害毒副反应发生率降低，结果表明0MT能够提高中晚期肺癌近期疗效，减少毒副反应。分析可能原因，苦参素可能为一种直接细胞代谢抑制剂，能够直接杀死肿瘤细胞，能够提高机体免疫功能，增加放疗疗效，而且该药物具有显著改善肝功能、减轻骨髓抑制等作用，从多个方面达到肺癌治疗的增效减毒目的[14]。此外，肿瘤的发生与机体的免疫功能密切相关，T细胞介导的免疫应答起着重要作用，当机体发生肿瘤时，T细胞处于免疫无应答状态，表现为无法产生免疫反应所需的细胞因子如IL-2等，0MT可诱导机体内分泌IL-2，激活T细胞、NK细胞等免疫细胞，从而发挥抗肿瘤作用。另有研究表明[15]，肿瘤细胞的生长、浸润转移等恶性生物学行为与肿瘤血管生成息息相关。VEGF是一种重要的血管生成调节因子，具有显著的促进血管内皮细胞分裂增殖作用，促进肿瘤细胞的生长和浸润转移，其水平在肺癌患者中明显升高，与疾病复发、转移呈正相关，可以作用肺癌治疗效果及预后的评价指标[16]。另外，细胞外基质降解是肿瘤发生浸润转移的前提条件，MMP-9是一种基质金属蛋白酶，在细胞外基质降解过程中发挥重要作用。肺癌患者中MMP-9水平显著升高，与肿瘤临床病理分级及分化程度相关，是疾病预后不良的指征[17]。因此，降低肺癌患者血清VEGF、MMP-9具有重要的临床意义。本研究中，两组患者治疗后血清VEGF、MMP-9水平较治疗前均有所降低，而观察组下降程度更明显，结果表明0MT能够进一步降低中晚期肺癌患者血清VEGF、MMP-9水平，在延缓肿瘤生长、浸润转移中更具优势，这也可能是0MT提高中晚期肺癌治疗效果的一个作用机制。

综上所述，在三维适形放疗基础上给予0MT治疗，可以提高中晚期肺癌近期疗效，降低毒副反应发生率，而且能够降低血清VEGF、MMP-9水平，临床上值得进一步研究。

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Influence of Kurarinone on the patients with medium and advanced lung cancer treated with three-dimensional conformal radiation therapy and their serum VEGF and MMP-9 levels

Wang Cai，Wang Xiaoli，Chang Qiaomei，Wei Yinghong，Chen Fan△

(Department of Radiation Oncology，Qinghai University Affiliated Hospital，Qinghai Xining 810001，P.R.China)

Objective To investigate the influence of Kurarinone on the patients with medium and advanced lung cancer treated with three-dimensional conformal radiation and their serum vascular epithelial growth factor(VEGF)and matrix metalloproteinase-9(MMP-9)levels.Methods Divided 136 medium and advanced lung cancer patients into control group(n=62)and the trial group(n=74)according to therapeutic programs.The control group was given three-dimensional conformal radiation therapy only，whereas the trial group was given three-dimensional conformal radiation therapy and Kurarinone treatment.Then， both groups’ short-term curative efficacy，toxic side effects and levels of serum VEGF，MMP-9 were compared.Results After the course of treatment，the short-term curative efficacy ratio in the trial group was 75.7%，which was statistically higher than that of 56.4% in the control group(P<0.05).As to toxic side effects，the incidences of myelosuppression，gastrointestinal reaction，liver function damage in the trial group ware statistically lower than those in the control group(P<005) .After the treatment，in comparison with the control group，the trial group showed statistically lower levels of serum VEGF and MMP-9(347.3±38.2 vs 404.5±42.0ng/L，476.8±47.3 vs 512.2±53.5ng/L，respectively，bothP<0.05).Conclusion For the patients with medium and advanced lung cancer received three-dimensional conformal radiation therapy and addition to Kurarinone treatment can significantly increase the short-term efficacy and decrease the incidences of toxic side effects and reduce the levels of serum VEGF and MMP-9.

Lung cancer Three-dimensional conformal radiation therapy Kurarinone VEGF and MMP-9

R969.4

A

10.13452/j.cnki.jqmc.2016.03.009

2015-12-12

王财(1974～)，男，汉族，青海籍，物理师

△：通讯作者，主任医师，教授，E-mail：chfa1964@126.com.