小剂量红霉素长期口服对支气管扩张症患者感染稳定期链球菌耐药性和氧化应激蛋白的影响

原 芳，李向辉，张爱枝



·论 著·

小剂量红霉素长期口服对支气管扩张症患者感染稳定期链球菌耐药性和氧化应激蛋白的影响

原 芳1，李向辉2，张爱枝1

目的 观察长期口服小剂量红霉素对支气管扩张症稳定期患者的临床疗效及其对链球菌耐药性、氧化应激蛋白的影响。方法 104例支气管扩张症稳定期患者随机分为两组，治疗组口服红霉素，对照组口服安慰剂。6个月后，比较两组患者的胸部CT影像评分、口咽部优势菌的耐药率、外周血单个核细胞(PBMC)中ROS量及血清SOD活性。结果 治疗后治疗组胸部CT影像各项目评分与治疗前及对照组相比得到显著改善，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组链球菌对红霉素耐药率34.62%显著高于对照组9.62%；治疗组PBMC中的ROS倍增数显著低于对照组，同时其SOD值显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。结论 长期小剂量服用红霉素改善支气管扩张稳定期患者的胸部CT影像评分，降低氧化应激蛋白含量，改善血清ROS及SOD含量，有较好的临床疗效，但能在一定程度上提高病菌对大环内酯类药物的耐受性。

红霉素；支气管扩张；氧化应激

支气管扩张症(bronchiectasis，BE，简称支扩)是指直径> 2 mm中等大小的近端支气管由于急慢性呼吸道感染和气道阻塞后引起的气道纤毛功能障碍、气道结构破坏引起的支气管异常和持久性的不可逆扩张的慢性呼吸疾病，该病病程一般较长，其临床多表现为慢性咳嗽、咳脓痰、咯血等，同时伴有心跳加速、呼吸困难等症状[1-2]。支扩患者的痰微生物学检查中，常检测到链球菌、非肠道革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌及非结核分枝杆菌等，并且病原菌在气道定植和生长，从而造成支扩患者病情加重及反复感染，难以根治[3]，然而肺炎链球菌是在社区获得性肺炎中最常见的致病菌，较其它病原菌引起的疾病程度更为严重，感染有病死率，尤其是对儿童和老年人[4-5]。大环内酯类抗生素有抗炎、抗氧化及免疫调节作用，对慢性肺疾病有较好的临床疗效[6]。本文采用口服小剂量红霉素法，观察对支扩稳定期患者的临床疗效、链球菌耐药性及氧化应激蛋白活性的影响。

1 对象与方法

1.1 对象 将我院2012年4月-2014年5月呼吸科门诊及住院的支气管扩张症稳定期患者104例随机分为两组。对照组52例，男30例，女22例，年龄24～78(45.6±7.8)岁；治疗组52例，男28例，女24例，年龄26～76(47.8±9.3)岁。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。两组患者的年龄、性别、文化程度等基本资料，差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 两组支气管扩张症患者胸部CT影像项目评分(±s)

项目治疗前治疗后对照组治疗组对照组治疗组病变肺叶评分3．6±1．33．1±1．53．7±1．42．7±1．1∗#扩张支气管及周围病变占肺叶面积评分4．7±2．14．5±1．94．4±2．52．6±1．6∗#扩张支气管厚度评分1．9±0．51．8±0．71．7±0．61．1±0．3∗#胸部CT影像学总评分9．8±3．59．2±4．19．6±3．66．2±1．8∗#注：与治疗前比较，∗P<0．05；与对照组比较，#P<0．05

1.2 纳入标准[7]支气管扩张症的病史；胸部或肺部CT，明确诊断为支气管扩张；近2个月内，无明显的呼吸系统感染；痰培养提示有病原微生物；无严重心脑血管疾病；无妊娠或哺乳期妇女；无严重肝肾功能不全；对大环内酯类药物耐受者；自愿签署知情同意书。

1.3 治疗方法 对照组口服安慰剂，2次/日，疗程6个月；按照等量原则，治疗组口服红霉素肠溶片(0.125 g/粒，西安利君制药有限责任公司药品，国药准字H61021632)，2粒/次，2次/日，疗程6月。所有患者治疗期间使用其他大环内酯类药物。

1.4 评价指标[8-10]

1.4.1 胸部CT影像学评分治疗前后，分别对病变肺叶、扩张支气管及周围病变占肺叶面积及扩张支气管壁厚度进行评分。

1.4.2 咽拭子培养 治疗前后，分别擦取患者两侧腭弓和咽、扁桃体上的分泌物，进行接种培养，并对优势菌进行大环内酯类药物敏感性测试。

1.4.3 DCFH-DA法测定外周血单个核细胞中ROS量 采集外周静脉血，低转速离心后，获取环状乳白色淋巴细胞，采用2′，7′-二氯荧光素二乙酸酯(DCFH-DA)法检测外周血单个核细胞(PBMC)中ROS的产生情况。

1.4.4 WST法检测血清中SOD活性 采集外周静脉血，获取血清，-70℃保存。参照WST法配制工作液，经37 ℃孵育20 min，血液样品经生理盐水稀释后，于560 nm 测定吸光度。

2 结 果

2.1 两组治疗前后胸部CT影像项目评分比较 治疗前，两组患者的各项目评分无显著性差异(P>0.05)，具有可比性；治疗后，对照组各项目评分与治疗前相比较无显著性差异(P>0.05)；而治疗组除病变肺叶评分(A)外，其余项目均显著低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；与对照组相比，治疗后治疗组各项目评分均显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.2 口咽部优势菌对大环内酯类药物耐药性比较 优势链球菌对红霉素耐药性比较见表2，治疗前两组患者口咽部链球菌对红霉素耐药率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，治疗组的耐药率显著高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；对照组与治疗前相比较无显著性差异(P>0.05)，而显著低于治疗组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.3 两组PBMC中ROS倍增数比较 治疗后治疗组ROS倍增数有显著低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；而对照组与治疗前相比无显著性差异(P>0.05)；且治疗后，治疗组ROS倍增数显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05), 见表3。

2.4 两组PBMC中SOD值比较 两组患者PBMC中SOD测量结果见表4，治疗后，治疗组SOD含量显著高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；而对照组治疗前后无显著性变化(P>0.05)；与对照组相比较，治疗组治疗后显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 两组支气管扩张症患者链球菌对红霉素耐药比较 [%(n)]

表3 两组支气管扩张症患者PBMC中ROS倍增数比较(±s)

表4 两组支气管扩张症患者PBMC中SOD值比较(±s)

3 讨 论

支气管扩张时临床常见的一种慢性呼吸道疾病，由于下呼吸道反复感染，给患者肺组织及功能造成不可逆的严重损害，从而导致呼吸功能障碍，或引发慢性肺源性心脏病等，给患者的生活、生理及心理造成严重的影响[11]。研究表明支气管扩张的发病机制主要与气道免疫功能低下及持续存在的气道炎症相关。该病的主要原因为支气管感染及阻塞形成的恶性循环，支气管阻塞多是由感染或支气管纤毛功能异常导致，从而诱发持续性气道炎症，气道炎症与感染形成了恶性循环，该恶性循环具有破坏气管壁平滑肌、弹性纤维及软骨组织等作用，从而使气道呈现持久性改变[12]。

氧化应激是指氧化和抗氧化两个拮抗系统失衡引起的生理生化过程。该系统主要包括反应性氧化物ROS和反应性氮化物RNS[13]。炎症反应造成严重的肺内损伤，激活巨噬细胞、内皮细胞等，从而引起中性粒细胞的活化释放ROS，引发氧化应激，加重支气管炎症的发生。低水平的ROS能够诱导细胞内抗氧化分子的产生，对氧化损伤具有很好的抑制作用。在正常生理状态下机体的氧化和抗氧化处于平衡状态，然而在炎症反应发生时，过度产生的ROS能够直接抑制成纤维细胞的聚集、增殖，减少弹性蛋白的合成，造成上皮细胞修复功能降低，同时还能够诱导脂质过氧化反应、NO自由基对肺损伤等，加重支气管扩张症[14]。超氧化物歧化酶(SOD)是肺组织中内源性抗氧自由基损伤系统中的重要物质，对机体的氧化与抗氧化平衡起着至关重要的作用，该酶具有清除超氧阴离子自由基、保护细胞免受损伤等作用，测量血清SOD含量能够直接反应出肺组织损伤程度[15]。

为减少患者疾病加重的频率，改善生活质量，目前临床治疗上多采用吸入妥布霉素，吸入糖皮质激素等“维持疗法”打破病原菌所造成的恶性循环，但其临床疗效并不显著。大环内酯类抗生素是治疗呼吸系统感染疾病的首选药物，该类药物具有吸收性好、穿透力强、抗菌作用广等特点，同时还具有抗肿瘤、免疫抑制活性作用。红霉素是一种大环内酯类抗生素，具有抗炎、抗菌、调节免疫系统、抗氧化等作用，研究表明红霉素具有抑制气道黏膜中中性粒细胞及透明质酸酶引起的气道炎症[16]。实验研究表明与对照组相比，长期服用小剂量红霉素能够明显改善患者的病变肺叶、扩张支气管厚度等CT影像评分(表1)，差异有统计学意义(P<0.05)；在对患者血清PBMC中ROS及血清SOD测量结果表明与对照组相比，长期服用小剂量红霉素能显著降低患者血清ROS量，提高患者血清SOD值，差异有统计学意义(P<0.05)；结果表明红霉素是通过其抗炎作用，降低患者炎症反应，促使氧化与抗氧化两个拮抗系统趋于平衡，减少应激蛋白产生，同时激活机体产生大量SOD，减少氧化作用，促进受损组织恢复，从而减少患者临床症状，提高生活质量。然而红霉素长期小剂量应用能显著提高病菌对大环内酯类药物的耐受性(表2)，这也限制了对支气管扩张患者的后期治疗，还有待于进一步的改善。

综上所述，支气管扩张是一种病因复杂，难于根治的慢性疾病，长期小剂量红霉素能通过多种途径调节机体功能，著改善患者CT影像评分等指标，具有较好的临床疗效，值得临床进一步推广应用。

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(本文编辑：齐 名； 英文编辑：王建东)

The effect of long-term low-dose oral erythromycin on streptococcusresistance and oxidative stress proteins for patients with stable bronchiectasis

YUAN Fang1, LI Xiang-hui2, ZHANG Ai-zhi1

. 1.IntensiveCareUnit,theAffiliatedHospitalofInnerMongoliaMedicalUniversity，huhhot,InnerMongolia010050,China；2.DepartmentofTraditionalChineseMedcine,TheCentrolHospitalofNanyangCity,Nanyang,Henan473009,China

Objective To observe the clinical efficacy of patients with stable bronchiectasis infection and the effect on bacterial resistance and oxidative stress proteins. Methods 104 cases with stable bronchiectasis patients were randomly divided into two groups. The treatment group was treated with oral erythromycin and the control group was treated with placebo. After six months, the Chest CT imaging rates, resistance rates of oropharyngeal dominant bacteria, the amount of ROS and the activity of SOD in peripheral blood mononuclear cells (PBMC) of two groups were compared. Results After treatment, the chest CT images scores and other each item were improved significantly compared with that before treatment and the control group, and the difference was statistically significant (P<0.05); The resistance rate of streptococci resistant to erythromycin of the treatment group was 34.62%, which was significantly higher than the control group (9.62%); The amount of PBMC ROS in the treatment group was significantly lower, while its SOD was significantly higher than the control group, and the difference was statistically significant (P<0.05). Conclusion Patients with stable bronchiectasis infection by long-term low-dose oral erythromycin can improve chest CT imaging score, reduce oxidative stress protein content, and improve serum ROS and SOD content, which has good clinical efficacy, but it can improve the germs of macrolide resistance in some time.

erythromycin; bronchiectasis; oxidative stress

1. 010050内蒙古呼和浩特，内蒙古医科大学附属医院重症医学科；2. 473009河南南阳，南阳市中心医院中医科

张爱枝，E-mail：sllcg2014@163.com

原 芳，李向辉，张爱枝.小剂量红霉素长期口服对支气管扩张症患者感染稳定期链球菌耐药性和氧化应激蛋白的影响[J].东南国防医药，2016,18(5):511-514.

R181.3+5

A

10.3969/j.issn.1672-271X.2016.05.019

2016-04-13；

2016-05-06)