重性抑郁患者电休克治疗前后脑默认网络的静息态功能磁共振研究

史丹丹　SHI Dandan　陈　莉,2　CHEN Li　罗天友　LUO Tianyou　马超豪　MA Chaohao　刘　丹　LIU Dan

重性抑郁患者电休克治疗前后脑默认网络的静息态功能磁共振研究

史丹丹1SHI Dandan陈莉1,2CHEN Li罗天友1LUO Tianyou马超豪1MA Chaohao刘丹1LIU Dan

作者单位
1. 重庆医科大学附属第一医院放射科重庆400016
2. 川北医学院基础医学院解剖教研室四川南充637000

Department of Radiology, the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing400016, China

Address Correspondence to: LUO Tianyou

E-mail: ltychy@sina.com

国家临床重点专科建设项目（国卫办医函[2013]544号）。

R445.2；R749.4

中国医学影像学杂志

2016年 第24卷 第10期：721-724，728

Chinese Journal of Medical Imaging 2016 Volume 24 (10): 721-724, 728

目的采用静息态功能磁共振（rfMRI）技术研究首发未治疗重性抑郁患者电休克治疗前后脑默认网络的功能连接改变情况，初步探讨电休克治疗重性抑郁症的脑神经机制。资料与方法收集2014年4月－2015年5月在重庆医科大学附属第一医院诊断为重性抑郁症的患者24例，并分别于电休克治疗前后进行rfMRI扫描及24项汉密尔顿抑郁量表（HDRS24）测试。应用独立成分分析法分别筛选出电休克治疗前后静息态默认网络成分，并分析组间差异。分别提取治疗前后默认网络功能连接差异脑区的功能连接强度值，并与前后2次HDRS24评分进行相关性分析。结果重性抑郁患者电休克治疗后HDRS24评分显著低于治疗前，差异有统计学意义（t=13.975，P＜0.05）；与治疗前相比，治疗后默认网络中左侧角回功能连接增强（P＜0.01，clusters＞10），左侧颞中回、右侧后扣带回及左侧前额叶内侧功能连接减低（P＜0.01，clusters＞10）；重性抑郁患者电休克治疗前及治疗后默认网络功能连接差异脑区的功能连接强度与前后2次的HDRS24评分均无显著相关（P＞0.05）。结论首发未治疗重性抑郁患者经电休克治疗后默认网络功能连接发生部分逆转，推测为电休克治疗重性抑郁症的重要脑神经机制。

抑郁症；电惊厥疗法；磁共振成像；静息态；脑功能网络

目前，全球重性抑郁症（major depressive disorder，MDD）的发病率约为3.2%，且呈不断上升趋势，其中约1/3的患者因药物治疗无效而发展为难治性抑郁[1-2]。抑郁症严重威胁着人类健康。因此，寻找一种安全、有效的治疗方法具有重要意义。电休克治疗（electroconvulsive therapy，ECT）是目前诸多治疗方法中最有效且显效最快的治疗方法之一，然而其治疗的脑神经机制尚不清楚。研究表明，默认网络（default mode network，DMN）在调节MDD患者神经精神活动过程中起关键作用，而抑郁的发生与DMN内部功能连接普遍增强密切相关[3-7]。目前国内外关于MDD患者脑功能异常已有诸多研究，但针对ECT后重性抑郁患者脑默认网络功能连接改变情况鲜有报道。本研究应用独立成分分析法（independent component analysis，ICA）分析重性抑郁患者ECT前后DMN改变情况，初步探讨电休克治疗重性抑郁症的脑神经机制。

1　资料与方法

1.1研究对象收集2014年4月－2015年5月在重庆医科大学附属第一医院诊断为重性抑郁症的患者24例，其中男10例，女14例；年龄18～50岁，平均（28.29± 10.19）岁；受教育年限8～16年，平均（11.92±2.43）年。纳入标准：①年龄18～50岁，右利手；②家属及患者知情同意；③符合中国精神障碍诊断与分类标准第3版（CCMD-3）及美国精神障碍诊断与统计手册第4版（DSM-IV）重性抑郁诊断标准，首次发病；④24项汉密尔顿抑郁量表（24-item Hamilton depression rating scale，HDRS24）评分≥21分，病情严重，有拒食、木僵、严重自伤或自杀危险；⑤未经任何抗精神病药物、抗抑郁药物、心境稳定剂、ECT治疗。排除标准：①排除既往和目前中枢神经系统疾病、内分泌系统疾病及其他严重躯体疾病；②酒精、药物或其他精神活性物质滥用者；③妊娠期或哺乳期妇女；④躯体疾病，药物依赖或精神分裂症引起的继发性抑郁发作；⑤MRI禁忌证。

1.2仪器与方法采用GE Signa HD×3.0T MR仪对所有重性抑郁患者分别于ECT前及治疗后行MR扫描。扫描前用海绵垫固定受试者头部以防止头动，要求受试者保持清醒、不做任何思考，同时以棉球塞住其双侧外耳道。首先行常规轴位T1FLAIR：TR 1625 ms、TE 10 ms，T2WI：TR 2860 ms、TE 80 ms，T2FLAIR：TR 7000 ms、TE 120 ms，视野（FOV） 24 cm×24 cm，激励次数1。行血氧水平依赖功能磁共振（blood oxygenation level dependent-functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI）序列，扫描参数：TR 2000 ms、 TE 30 ms，FOV 240 mm×240 mm，激励次数1，矩阵64×64，翻转角度90°，扫描层数30层，层厚5.0，层间距0 mm，扫描时间为6 min 50 s。

1.3电休克治疗与临床评估方法采用美国SOMATICS公司生产的THYMATRONTMIV型ECT多功能治疗仪对所有受试者进行电休克治疗。首先使用得普利麻（麻醉剂）及氯化琥珀胆碱（肌肉松弛剂）对患者进行术前麻醉，然后根据每位患者的体重和年龄选择适当的短暂脉冲电流刺激患者的双侧颞部。所有受试者均在每周一、三、五隔日行电休克治疗，直到抑郁症状明显缓解，治疗次数为8～12次，治疗时间为2.5～4周。由经过严格培训的精神科主治医师对所有受试者分别于第1次ECT前及ECT结束后1～2 d内行HDRS24评定。

1.4MRI数据分析采用基于Matlab平台上的DPARSFV 2.2（Data processing assistant for resting-state fMRI）软件对所有受试者的rfMRI数据进行预处理。首先去除前10个时间点，以排除初始扫描时磁场不均匀及受试者不适应对结果所产生的影响。然后对剩余的190个时间点的图像进行时间层校正，头动校正（排除头动平移超过2.5 mm、旋转角度超过2.5°），空间标准化（将rfMRI数据标准化至MNI模板、体素大小为3 mm× 3 mm×3 mm），空间平滑（平滑核取8 mm×8 mm× 8 mm），去线性漂移及滤波（频率范围为0.01～0.08 Hz）。

采用GIFT v1.3i（Grope ICA of fMRI toolbox）软件对预处理后的rfMRI数据进行独立成分分析。ICA通过数据驱动的多变量方法反映全脑各个脑区血流动力学信号改变的时间同步性，其分析过程如下：首先对每个受试者的rfMRI数据进行2次主成分简化分析；然后通过GIFT自带的infomax算法对rfMRI数据进行空间独立成分分离，得到20个独立成分，从中选取与GIFT软件提供的DMN模板具有最大相关性的默认网络成分。

1.5统计学方法采用SPM 8软件对所有受试者的rfMRI数据进行统计分析。分别对所有受试者治疗前及治疗后的DMN成分进行单样本t检验（FWE校正，P＜0.05）以得到治疗前后DMN功能连接的脑空间分布图；然后采用配对t检验分析两组间的差异，P＜0.01，像素簇（clusters）＞10个体素的脑区为差异有统计学意义的脑区。使用SPSS 17.0软件对重性抑郁患者治疗前后的HDRS24评分进行配对t检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。最后分别提取ECT前、后2次DMN中功能连接差异脑区的功能连接强度值，并分别与治疗前及治疗后的HDRS24评分进行Pearson相关分析，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2　结果

2.1临床评估所有重性抑郁患者ECT前HDRS24评分平均（28.21±5.10）分、ECT后平均（8.46±4.18）分，治疗前后比较差异有统计学意义（t=13.975，P＜0.05）。

2.2ECT前后脑默认网络的功能连接变化与治疗前相比，治疗后默认网络中左侧角回功能连接增强（P＜0.01，clusters＞10），左侧颞中回、右侧楔前叶及左侧前额叶内侧功能连接减低（P＜0.01，clusters＞10），见表1、图1。

表1　ECT治疗前后DMN功能连接比较

图1　ECT治疗前后DMN功能连接差异脑区（红色代表DMN功能连接增强脑区，蓝色代表DMN功能连接减低脑区）

2.3相关分析结果ECT前、后2次DMN功能连接差异脑区（左侧角回、左侧颞中回、右侧楔前叶及左侧前额叶内侧）的功能连接强度分别与前、后2次HDRS24评分均无显著相关（P＞0.05）。

3　讨论

本研究应用独立成分分析法观察首发未治疗重性抑郁患者静息态默认网络功能连接的改变情况。结果发现，重性抑郁患者治疗后较治疗前默认网络中左侧角回功能连接增强，左侧颞中回、左侧前额叶内侧及右侧后扣带回功能连接减低。

默认网络由Raichle等[8]于2001年首次提出，认为大脑在无任务的安静、清醒状态下存在有组织的功能活动，且这些静息状态下自发的脑神经活动可能与人类思想、情感以及自我指涉过程密切相关。组成该网络的脑区包括前额叶内侧皮层、后扣带回皮层/楔前叶、扣带回前部、双侧顶下小叶以及颞叶内侧等。多项研究表明，重性抑郁患者默认网络功能连接存在普遍异常[9-12]。Ho等[13]对静息状态下MDD患者的研究发现，前额叶内侧皮层和后扣带回皮层与楔前叶、扣带回、纹状体/胼胝体下扣带回功能连接增强。Kaiser等[14]对25篇文献中556例重性抑郁患者进行Meta分析后发现，静息态下MDD患者默认网络功能连接普遍增强。另有研究指出，MDD患者自我指涉、沉默等抑郁症状与默认网络中前额叶内侧及前扣带回功能连接增强密切相关[15]。因此，本研究推测重性抑郁患者默认网络功能连接增强可能是其发病的重要神经机制，而有效的抗抑郁治疗能够逆转这种异常的默认网络连接。本研究结果显示，重性抑郁患者ECT后HDRS24评分显著减低，且静息态默认网络中左侧前额叶内侧及右侧楔前叶功能连接减弱，提示ECT在改善抑郁症状的同时可能对于该部分异常的默认网络连接进行了逆转。既往Perrin等[16]也发现，MDD患者ECT后随着抑郁症状明显改善的同时，前额叶皮层的全脑功能连接明显减弱，并指出默认网络之间增强的功能连接可作为治疗抑郁症的一个潜在靶点。此外，有关PET研究表明重性抑郁患者前额叶皮层和边缘叶环路的脑血流量显著增加，且与抑郁症状的严重程度相关，而ECT可明显改善这种异常的脑血流状态[17]。

本研究中，重性抑郁患者ECT后DMN中左侧角回功能连接增强。角回是默认网络中重要的组成部分，主要参与语义处理、词语阅读与理解、数字加工以及记忆力、注意力等功能[18]。Chen等[19]发现MDD患者后扣带回与右侧角回之间功能连接明显增强，且认为这种默认网络内异常的功能连接可能是抑郁症发病的重要脑神经机制；而有研究认为，有效的电休克治疗可逆转这种异常的功能连接[16]；但本研究并未得到预期结果。另外，本研究中重性抑郁患者电休克治疗后HDRS24评分明显低于治疗前，但仍未达到正常水平（即＜8分）。这些均提示ECT虽能明显改善患者的临床症状，但仍未能完全逆转异常的默认网络连接。

本研究还发现，ECT后MDD患者左侧颞中回功能连接减弱。左侧颞中回是重要的词语存储区域，在语言认知过程中起关键作用[20]。ECT对抑郁症的疗效较为明显，但其存在的副作用至今仍无法消除。研究表明，MDD患者在接受ECT后可出现短暂的认知损害，包括记忆力、注意力、智力、语言、视觉空间以及执行能力等多种认知功能[21]。因此，本研究结果中左侧颞中回功能连接减弱可能提示ECT后MDD患者可能出现了一定程度上的认知损害，且很有可能表现为言语功能损伤。

此外，本研究相关分析显示，MDD患者ECT前后脑默认网络中改变脑区的功能连接强度与前后2次HDRS24评分均无显著相关，这可能与默认网络在抑郁发生中的内省作用有关。即默认网络的功能逆转可能仅伴随着抑郁症状中与默认网络有关的某些特殊症状的缓解（如默想、沉思），而不是HDRS24中评定的所有抑郁症状，与Posner等[22]的研究结果一致。

总之，MDD患者ECT后抑郁症状明显缓解，同时异常的默认网络功能连接发生部分逆转，这可能是ECT重性抑郁症的重要脑神经机制。本研究的不足之处在于样本量相对较少，且未纳入正常对照组。因此，后续研究中将进一步扩大样本量，并从多个认知领域及网络层面深入探讨ECT对MDD的脑神经机制。

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（本文编辑闻浩）

Resting-state Functional Magnetic Resource Imaging of Default-mode Network in Patients with Major Depressive Disorder Before and After Electroconvulsive Therapy

PurposeTo investigate the change of functional connectivity of default mode network (DMN) in first-episode, treatment-naïve patients with major depressive disorder (MDD) before and after electroconvulsive therapy (ECT) using resting-state functional magnetic resonance, and to explore the neural mechanism of ECT on MDD. Materials and MethodsTwenty-four patients with MDD diagnosed in the psychiatry department of the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University from April 2014 to May 2015 underwent resting-state functional magnetic resonance scan and 24-item Hamilton depression rating scale (HDRS24) before and after ECT therapy. Independent component analysis (ICA) was used to select the DMN component before and after ECT and to evaluate for functional connectivity. The differences were compared, and correlate with HDRS24. ResultsHDRS24 scores were significantly lower after ECT in patients with MDD (t=13.975, P＜0.05). Compared with pre-treatment, the post-treatment functional connectivity increased in the left angular gyrus (P＜0.01, clusters＞10), and decreased in left middle temporal gyrus, right posterior cingulate and left medial prefrontal cortex (P＜0.01, clusters＞10). There were no significantly correlation between the functional connectivity of DMN and HDRS24 scores before and after ECT (P＞0.05). ConclusionThe functional connectivity of DMN in patients with MDD after ECT was partially reversed, which may be the important mechanism of ECT.

Depressive disorder; Electroconvulsive therapy; Magnetic resonance imaging; Resting-state; Brain functional network

罗天友

10.3969/j.issn.1005-5185.2016.10.001

2016-05-08

2016-08-24