抗早3号方治疗痰热互结型青春期早发育女童的临床分析

张振宇　朱永琴★

抗早3号方治疗痰热互结型青春期早发育女童的临床分析

张振宇朱永琴★

目的 观察抗早3号方治疗痰热互结型青春期早发育女童的临床疗效。方法 将60例病例随机分为观察组和对照组，每组各30例，观察组采用抗早3号方治疗并予饮食运动指导，对照组仅予饮食运动指导。观察中医证候总积分、生长速率、骨龄变化、体质指数（BMI）、子宫体积、卵巢容积、性激素水平的变化。结果 抗早3号方治疗热互结型青春期早发育有较好的疗效，总有效率为90.00%，与对照组相比差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组能显著改善中医临床证候、BMI值，与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。子宫体积、卵巢容积、血清性腺激素水平的比较：观察组治疗前后组内比较差异无统计学意义（P＞0.05）；对照组治疗前后组内比较差异有统计学意义（P＜0.05）；两组治疗后组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。骨龄变化、生长速率的比较：两组治疗前后及治疗后组间比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。结论 抗早3号方治疗痰热互结型青春期早发育临床疗效确切，可改善性征、中医临床证候、BMI值、性腺激素水平。

抗早3号方 青春期早发育 痰热互结 临床疗效

随着人民生活水平提高，不良生活习惯、不恰当饮食、社会环境因素等影响，儿童青春期启动的年龄逐渐提前，青春期发育提前以及性早熟发病率呈逐年上升趋势［1］，现已成为儿科最常见的内分泌疾病之一。青春期早发育（EP）乃至中枢性性早熟（CPP）的发生，会导致患儿骨龄超前，骨骺提早闭合，压缩生长潜力，最终身材矮小。2002年上海地区的调查报告女性儿童乳房开始发育年龄为（10.2±1.8）岁，比20年前提前了半年［2］。本资料通过观察60例痰热互结型青春期早发育女童的中医临床证候及血清性激素水平，子宫卵巢发育情况的变化，探讨早熟3号方对痰热互结型青春期早发育的临床疗效及作用机制。报道如下。

1　临床资料

1.1一般资料 纳入自2014年9月至2015年9月期间于浙江省中医院儿科门诊治疗的符合诊断标准和排除标准的60例女童，通过随机数表法分为观察组和对照组，每组各30例。观察组平均起病年龄（8.50±0.44）岁，对照组平均起病年龄（8.45±0.46）岁。纳入标准：符合西医诊断标准及中医痰热互结证辨证标准；既往未接受过相关治疗；监护人知情同意。排除标准：（1）中枢神经系统器质性病变所导致的青春期早发育。（2）先天性甲状腺功能减退所导致的青春期早发育。（3）由性腺肿瘤、肾上腺疾患所致的青春期早发育等。（4）不能配合长期服药者。（5）对药物过敏者。排除标准：未按规定服药，中途换药或加药者；未能完成临床及检验观察项目，影响疗效和安全性判断者；

1.2治疗方案 观察组：予抗早3号方（颗粒剂）口服。药物组成：姜半夏、陈皮、茯苓、白术、柴胡、黄芩、白芍、郁金、夏枯草、橘核、昆布、甘草。1剂/d，冲水100ml，分早晚2次温服，并予以饮食运动指导。对照组：仅予以饮食运动指导：（1）饮食方面：控制能量摄入，荤素搭配，均衡饮食，忌食油炸甜腻、饮料及冷饮等高热量食物，多吃水果蔬菜，适量的肉类、鱼类、谷类及杂粮。少吃或不吃反季节食物，忌食人工喂养的含有激素类的禽类及鱼类，忌食各类滋补品。（2）坚持每天进行体育锻炼，保证约30min/d的纵向跳跃运动。（3）要保证早睡及充足的睡眠（8～10h/d）。两组观察对象疗程均为6个月，用药期间不予其他相关中西药物。

1.3观察项目及观测指标 （1）身高、生长速率、BMI值：身高、体重均由专人使用固定器材进行测量并记录。计算公式：生长速率（cm/月）=单位时间身高的增加值/单位时间；BMI=体重（kg）/身高2（m2）。（2）乳房发育Tanner分期［3］：B1期：幼儿型，乳房平坦。B2期：乳房开始隆起，呈芽胞状隆起，可触及乳腺腺体块伴轻微触痛，乳晕略增大，是女孩青春期发育的最早标志。B3期：乳房与乳晕进一步增大，乳晕色素增深，乳房和乳晕在同一丘面上，乳头亦增大。B4期：乳房和乳晕继续增大，乳晕在乳房上形成第一个隆起，乳头更增大。B5期：乳房发育完成，乳晕的第二个隆起消失。（3）骨龄的测定：拍摄左手正位X线片（包括腕骨、桡尺骨下端），依照Greulich-Pyle图谱［4］确定骨龄。治疗前骨龄按初诊时骨龄（BA）/初诊时实足年龄（CA）公式计算，治疗后骨龄为治疗前后骨龄差值（ΔBA）/治疗前后实足年龄差值（ΔCA）。（4）盆腔B超检测：子宫、卵巢容积，卵泡的测量由B超室专人负责完成。计算公式：子宫容积（ml）=π/6×长×宽×厚；卵巢容积（ml）=π/6×长×宽×厚。（5）性激素水平：采用放射免疫法检测血清卵泡刺激素（FSH）、促黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）。（6）中医症候：对观察对象的中医症状体征进行记录，对症状及体征进行分级量化。

1.4疗效评定 中医证候疗效评定标准：参考《中药新药临床研究指导原则》［5］制定：（1）临床痊愈：临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%。（2）显效：临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%。（3）有效：临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%。（4）无效：临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少＜30%。注：证候积分计算按尼莫地平法：疗效指数（n）=［（治疗前积分-治疗后积分）÷治疗前积分×100%］。

1.5统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件包。计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本的t检验，计数资料采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组总体疗效比较 见表1。

表1　两组总体有效率比较（n）

2.2两组中医证候总积分改善情况比较 见表2。

表2　两组治疗前后中医证候总积分比较（±s）

表2　两组治疗前后中医证候总积分比较（±s）

注：与观察组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05

组别n治疗前治疗后观察组308.67±2.302.60±1.63*#对照组308.57±2.448.53±2.32

2.3两组身高、生长速率、骨龄和BMI值比较 见表3。

表3　两组身高、生长速率、骨龄和BMI值比较（±s）

表3　两组身高、生长速率、骨龄和BMI值比较（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05

组别n身高(cm)生长速率(cm/月)骨龄(ΔBA/ΔCA)BMI(kg/m2)观察组30治疗前134.48±3.7134.93±25.331.11±0.3318.84±2.60治疗后137.61±3.6432.58±17.581.08±0.6316.53±2.15*#对照组30治疗前132.94±4.0136.52±26.831.11±0.3418.38±2.20治疗后136.02±3.8045.25±21.331.13±0.7518.42±2.40

2.4两组子宫体积、卵巢容积、性激素水平变化比较 见表4。

表4　两组子宫体积、卵巢容积、性激素水平变化比较（±s）

表4　两组子宫体积、卵巢容积、性激素水平变化比较（±s）

注：与对照组治疗后比较，*P＜0.05；与对照组治疗前比较，#P＜0.05

组别n子宫体积(ml)卵巢容积(ml)FSH(mIU/ml)LH(mIU/ml)E2(pg/ml)观察组30治疗前1.66±1.621.49±0.913.11±1.030.31±0.2834.93±25.33治疗后1.70±1.51*1.51±0.65*3.07±0.98*0.29±0.35*32.58±17.58*对照组30治疗前1.71±1.421.37±0.863.52±2.110.33±0.4336.52±26.83治疗后2.28±1.53#1.92±0.81#4.32±1.95#0.51±0.48#45.25±21.33#

3　讨论

GnRHa作为国际公认首选的抑制性腺发育的药物，能有效延缓骨龄、改善性征，但GnRHa作为外源性的激素替代物，存在身高增长落后、体质量增加及神经-内分泌系统反馈、负反馈机制失衡的风险，且价格较昂贵。中药作为天然药物，从胃肠消化吸收，相较于GnRHa，更符合人的生理状态，家长顾虑较少，价格更为低廉，不良反应较少。

抗早3号方组方如下：姜半夏、陈皮、茯苓、白术、柴胡、黄芩、白芍、郁金、夏枯草、橘核、昆布、甘草12味药。此方由《太平惠民和剂局方》中的二陈汤基础上加减而成。姜半夏味辛性温而燥，为燥湿化痰之要药，尤其善于治脏腑之湿痰，同时还有消痞散结的作用。《主治秘要》云：“（半夏）燥胃湿，化痰，益脾胃气，消肿散结，除胸中痰涎”。白术甘苦性温，被誉为“脾脏补气健脾第一要药”，既擅于补气以复脾运，又能燥湿利尿以除湿邪；两者合用燥湿化痰，益气健脾。陈皮味辛、苦，性温，具有燥湿化痰，理气健脾行滞的功效。现代药理研究发现：陈皮所含陈皮苷能调节雌激素水平，用于因雌激素不平衡引起的疼痛、炎症和肿胀［6］，且有降脂作用。茯苓味甘而淡，甘则能补，淡则能渗，药性平和，即可祛邪，又可扶正，善健脾渗泄水湿，使湿无所聚，痰无由生，又有宁心之功效。陈皮与茯苓配伍，乃理气化痰、健脾渗湿的常用组合。柴胡味苦、辛，性善条达肝气，可疏解肝郁，肝气得舒，则气机顺畅。白芍味酸、苦而性微寒，借其收敛肝阴而养血，调肝理脾，柔肝止痛。郁金具有行气解郁止痛、降肝火之功。柴胡、白芍、郁金三者合用，共奏疏肝解郁之效。黄芩苦寒，清热燥湿泻火力强，兼能止血，安胎。夏枯草清热泻火，散结消肿，略兼养肝明目之功。现代药理研究发现夏枯草具有调节内分泌的作用［7］。黄芩与夏枯草相伍，一则清泻热邪，二则防止半夏燥烈伤正之虞。橘核理气散结，止痛。昆布消痰软坚，利水消肿。甘草味甘，性平，可加强半夏化痰、黄芩清热，且能调和诸药，功兼佐使。以上诸药合用，标本兼治，使气行痰化，郁开结解，邪祛热退，“天葵”缓至，全方共奏健脾化痰理气，清热散结之效。

抗早3号方选取燥湿清热、理气化痰之药物，运化痰浊，清泻相火，化痰与清热、理气并进，脾气顺则火降，火清则痰消，痰消则热无所附；软坚散结之药行气散结，治其标；健脾益气之药健复脾运兼改善痰湿体质，治其本，双管齐下，达到治疗和改善体质为目的的治疗效果。因此，抗早3号方可能的作用机制为：（1）通过祛痰消脂调节下丘脑-垂体-性腺轴，从而减少下丘脑GnRH的释放，起到调节生长发育的作用。本组资料显示，治疗后患儿乳房发育分级明显降低，子宫体积、卵巢容积的增长、FSH、LH、E2的分泌明显受到抑制。（2）健脾燥湿化痰，除去有形痰湿，改善痰湿体质，降低BMI值，本组研究显示观察组患儿BMI值明显降低。（3）明显降低痰热互结型临床中医证候的积分。由此反映本方可调节痰热互结型青春期早发育患儿异常的内分泌而改善临床症状。

综上所述，“燥湿健脾化痰，清热散结法”是治疗痰热互结型青春期早发育的有效治疗方法，抗早3号方治疗痰热互结型青春期早发育疗效显著，能够有效改善中医临床证候，降低BMI值，抑制子宫体积、卵巢容积的增长，抑制血清性激素的分泌。且不良反应较少。中医药治疗青春期早发育具有独特的优势，值得推广应用于临床。

［1］卫海燕,程永兴,李春枝,等.郑州地区3-12岁儿童性早熟流行病学调查.实用儿科临床杂志,2010,25(20):1568-1570.

［2］倪继红,王德芬,王伟,等.上海地区2-13岁女童乳房发育调查.中华内分泌代谢杂志,2002,12(4):297-299.

［3］Marshall WA,Tanner JM.Variations in the pattern of pubertal changes in girls. Archives of Disease in Childhood,1969,44(235): 291-303.

［4］Greulich WW, Pyle SI. Radiographic atlas of skeletal development of the hand and wrist.Stanford University Press,1959.

［5］郑筱萸.中药新药临床指导原则(试行).北京:中国医药科技出版社,2002:252.

［6］欧仕益.桔皮苷的药理作用.中药材,2002,25(7):531-533.

［7］杨坤,郭昆全,吴海燕,等.夏枯草口服液在甲状腺功能亢进症患者中的应用.中国中药杂志,2007,32(16):1706-1708.

Objective To observe the clinical therapeutic effect of Kangzao Ⅲ Granule to treat girl's early puberty（EP）.Methods 60 cases were randomly divided into the treatment group and control group，each group includes 30 cases. Give Kangzao Ⅲ Granule and diet exercise guidance to treatment group，diet exercise guidance to control group.To observe the total scores of TCM symptom，growth rate，the change of bone age，body mass index，uterine ovarian volume，gonadal hormone levels of the two groups before and after，compared two groups of curative effects. Results Kangzao Ⅲ Granule has good curative effect in the treatment of phlegmy heat mutual type EP，and total effective rate is 90.00%. there are signifi cant differences between the two groups in the total effective rate（P＜0.05）. Kangzao Ⅲ Granule has a signifi cant effect in improving the clinical symptoms of TCM and BMI，in both groups after treatment，the difference was significant（P＜0.05）.The comparison of the change of uterine ovarian volume，gonadal hormone levels： the treatment group before and after treatment shows signifi cant difference（P＜0.05），the control group before and after treatment showed no signifi cant difference（P＞0.05）.In both groups after treatment，the difference was signifi cant（P＜0.05）. The comparison of the change of bone age，growth rate：Before and after treatment，two groups show no signifi cant difference（P＞0.05），and comparison among groups show no signifi cant difference（P＞0.05）. Conclusions Kangzao Ⅲ Granule has comfi rmed clinical curative effect in the treatment of phlegmy heat mutual type EP girl，can improve sex character，the clinical symptoms of traditional Chinese medicine，body mass index and gonadal hormone levels.

Kangzao Ⅲ Granule Early puberty Phlegmy heat mutual Clinical therapeutic effect

310053 浙江中医药大学（张振宇）

310006 浙江中医药大学附属第一医院（朱永琴）