抗癫痫药物开发的发展态势分析

杨 露 毛开云 王恒哲 范月蕾

（中国科学院上海生命科学信息中心，上海 200031）

抗癫痫药物开发的发展态势分析

杨 露 毛开云 王恒哲 范月蕾

（中国科学院上海生命科学信息中心，上海 200031）

杨露，硕士，助理馆员。主要从事生物医药及化学化工领域的产业分析与技术情报研究。

E-mail:yanglu@sibs.ac.cn

随着我国人口老龄化的加剧，癫痫的发病率逐年增加，给患者及社会都带来极大的痛苦及经济负担。截至2016年2月15日，全球各医药企业和研究机构至少已经针对近161个靶标的472种抗癫痫治疗用药进行研发，文章就其中抗癫痫药物的主要靶标、开发企业及市场前景等进行了分析。

癫痫俗称“羊癫风”，是由于大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病，可表现为发作性运动、感觉、自主神经、意识及精神障碍。截至目前，我国有900多万癫痫患者，约占全球癫痫患者的1/5，其中500万～600万是活动性癫痫患者，同时每年新增加癫痫患者数约40万～50万，癫痫已被列为神经科最常见病的第2位。反复的癫痫发作对个人、家庭和社会带来了严重的负面影响。本文拟从技术手段、竞争态势以及市场前景这三个角度，对癫痫治疗用药的发展现 状和趋势进行系统性的分析。

1　癫痫治疗用药的主要靶标

作为一种导致大脑突发性放电的神经障碍，癫痫发作可持续数秒或数分钟。约60%～75%的病例的病因不明，但许多病人可通过各种抗癫痫药物来控制。临床研究表明，在新发病例中，约70%的儿童和60%的成人经抗癫痫药物治疗2～5年之后不再需要服药，仅有20%的病人对药物有耐受性。

目前，药物治疗仍是控制癫痫的主要手段。已知抗癫痫药物的作用机制有以下几点：①阻滞钠通道，作用于电压依赖性钠通道，减少神经元持续性动作电位发放的频率，去极化时这种作用增强，现在认为反复去极化就是癫痫发作的机制；②增强γ-氨基丁酸（GABA）作用，以各种不同途径增强GABA活性，抑制动作电位的高频重复发放；③拮抗兴奋性氨基酸，兴奋性氨基酸及其受体是癫痫发病的重要机制之一，以不同方式降低兴奋性递质（包括谷氨酸）的活性，可以抑制各种癫痫动物模型的惊厥发作；④阻滞钙通道，电压依赖性钙通道有许多型，目前已了解的有L、N、P、Q、R、T亚型，降低钙离子流入突触终末及阻滞突触前释放神经递质，也是抗癫痫发作的一种抑制。迄今为止，全球已对至少161个靶标进行了癫痫治疗用药物的开发（表1仅列出部分研究较多的靶标）。

2　癫痫治疗用药的开发企业

表1　部分抗癫痫药物靶标

截至2016年2月15日，全球共有41个癫痫治疗用药物在世界多个国家和地区上市。从已上市药物的技术类型来看，大多数药物属于小分子药物，而生物技术药物相对较为罕见。表2列出了目前已上市的癫痫治疗用药物。从开发企业来看，癫痫的上市药物多由欧美及日本等药企开发，涉及较多的靶标包括GABA受体、钙通道、钠通道等。不少原研企业的很多产品已经转让给其他企业开发，且目前有不少企业正针对同一药物进行开发（表2）。

在国内，癫痫治疗药物开发方面仍处于起步阶段，截至目前，仅有武汉健民大鹏药业有限公司开发的calculus bovis sativus已上市，其他企业及高校研发的抗癫痫药物多处于药物发现阶段和临床研究初期（表3）。

3　癫痫治疗用药的市场前景

表1　部分抗癫痫药物靶标　　　　　　 （续表）

表2　全球部分已上市的癫痫治疗用药及其对应企业

随着全球癫痫患者人数的增加以及发展中国家广大癫痫患者逐步接受规范治疗，抗癫痫药的临床需求越来越大，从而推动癫痫治疗用药物销售规模的增长。目前，临床上中枢神经类药物主要包括神经系统类药物和精神障碍药物，其中，神经系统类药物按临床作用分为中枢神经兴奋药、抗癫痫药、镇静催眠药和抗帕金森病药等；精神障碍药物主要包括抗抑郁药、抗精神病药、抗焦虑药和抗狂燥药等。癫痫是神经系统第二大疾病，自2 0世纪末以来，世界卫生组织已将癫痫列为重点防治的神经精神系统疾病之一。

表2　全球部分已上市的癫痫治疗用药及其对应企业　　　　　　　　　 （续表）

表3　国内企业癫痫治疗用药的开发态势

传统抗癫痫药物，特别是具有价格低廉优势的药物，如卡马西平，由于临床应用时间较长，医生对其适应证和不良反应比较熟悉，促使老品种仍占据一定的市场份额。以左乙拉西坦、奥卡西平、拉莫三嗪、托吡酯等为代表的新型抗癫痫药的疗效与传统抗癫痫药相当，但具有较好的药代动力学特点，不良反应较少，尤其是药物间相互影响小而使得在药物联合应用时限制也较少。因此，新型抗癫痫药的市场份额在逐步扩大，并逐渐成为全球抗癫痫药市场的主角。目前国际市场上抗癫痫药物的研发热点主要集中在高效、低风险和副作用小的药物上。

从已上市的癫痫治疗用药物的市场前景来看，依维莫司（everolimus）、普瑞巴林（pregabalin）、拉考沙胺（lacosamide）等属于癫痫治疗中销售额较为可观的药物。特别是辉瑞公司的抗癫痫药物普瑞巴林，是GABA的 3位异丁基取代物，有抗癫痫、止痛及抗焦虑作用。被广泛用于治疗癫痫。该药物自2004年上市以来，销售额逐年增长，2014年该药物的销售额51.7亿美元，且近年来销售额一直保持在相对较高的水平，预计2019年由于专利到期等因素影响，该药物的销售额将呈现一定的下滑趋势（图1）。

图1　部分癫痫治疗用药的销售额及市场预测

10.3969/j.issn.1674-0319.2016.02.011