青蒿素类药物全球研发概况分析

丁陈君 陈 方 陈云伟 郑 颖 邓 勇

（中国科学院成都文献情报中心，成都 610041）

青蒿素类药物全球研发概况分析

丁陈君 陈 方 陈云伟 郑 颖 邓 勇

（中国科学院成都文献情报中心，成都 610041）

丁陈君，博士，副研究员，主要从事生物技术及生物产业领域情报研究工作，包括领域态势分析、引文网络分析、热点主题挖掘等。

E-mail:dingcj@clas.ac.cn

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RO D K, PARADISE E M, OUELLET M，et al. Production of the antimalarial drug precursor artemisinic acid in engineered yeast. Nature, 2006, 440(7086): 940-943.



PADDON C J, WESTFALL P J, PITERA D J, et al. High-level semi-synthetic production of the potent antimalarial artemisinin. Nature, 2013, 496(7446): 528-532.

青蒿素是一类倍半萜，从传统中药青蒿中提取，对疟疾尤其是耐药性强的恶性疟有显著疗效。目前，青蒿素联合疗法在全球范围内广泛应用。文章从文献和专利两个方面简要分析青蒿素类药物的全球研发概况。

2015年10月5日，瑞典诺贝尔医学奖评委会宣布，中国女科学家屠呦呦凭借在青蒿素及双氢青蒿素的创制过程中的突出贡献与其他两位科学家共享2015年诺贝尔生理学或医学奖。

青蒿素是一类倍半萜，提取自传统中药青蒿，对于耐药性强的恶性疟具有极好的疗效。青蒿治疗疟疾早在《黄帝内经》中就有提及，而屠呦呦的工作创新点主要在于其利用了现代科学技术将传统中药材中抗疟原虫成分提取出来。本文在回顾青蒿素研制历程的同时，利用计量分析的方法对青蒿素类药物的全球研发概况简要介绍。

1　青蒿素的研制历程

1967年，为抵御耐药性强的恶性疟，中国启动了一项具有国家机密性质“523项目”计划。该计划集结全国科技力量，共60多个单位的500名科研人员共同参与。

1969年1月，屠呦呦被任命为北京中药研究所523课题组组长，负责传统中医药抗疟疾的文献和配方的搜寻与整理。

1971年10月，在鼠疟测试实验中，课题组利用乙醚在60℃下制取青蒿提取物，对疟原虫的抑制率达100%。

1972年，科研人员分离得到熔点在156～157℃的无色晶体，并将其命名为青蒿素。

1977年2月，青蒿素结构研究协作组（屠呦呦是协作组骨干成员）在《科学通报》发表了题为“一种新型的倍半萜内酯——青蒿素”的论文，首次揭示了青蒿素的分子结构。

1981年，联合国发展署、世界银行以及世界卫生组织赞助的疟疾化疗科学工作组第四次会议在北京召开。在热带疾病研究与培训特别会议上，关于青蒿素及其抗疟性的报告引起热烈反响。

1994年，中国人民解放军军事医学科学院与瑞士诺华公司签署专利开发许可协议，将其研发出的青蒿素类药物复方蒿甲醚专利在国际上的研究和开发权转让给诺华公司，期间军事医学科学院仅收取一定的专利使用费。这一举措有助于复方蒿甲醚在世界多个国家获得专利，但军事医学科学院也由此放弃了复方蒿甲醚在国际市场的销售权。

2005年12月21日，桂林南药股份有限公司获得世界卫生组织（WHO）药物生产资格预认证（PQ认证）。这是中国制药企业首次获得WHO的PQ认证，也是中国第一个真正意义上走向世界的自主研发并具有自主知识产权和独立品牌的化学成品制剂，颠覆了外资药企此前在抗疟药物领域的垄断地位。同年，WHO推荐采取青蒿素联合疗法治疗疟疾，认为青蒿素是治愈此类疾病的“首要疗法”。如今，该疗法已在世界范围内广泛应用，拯救了许多人的生命。

2　相关文献分析

本节以汤森路透Web of Science平台中科学引文索引扩展版（Science Citation Idex Expanded，SCI-E）数据库作为数据源，以“青蒿素类药物名称”作为关键词，对青蒿素类药物研究论文进行统计（数据下载日期为2015年10月8日），结果分析如下。

2.1论文发表时间趋势

从论文发表的时间趋势来看，青蒿素类药物的研究整体呈上升趋势，1993年以前发文量较少，1994年和2006年出现两次飞跃，2006年以后发文量急剧增加（图1）。

2.2国家/地区分布

从发文量TOP20国家来看，除了拥有制药巨头众多的欧美发达国家外，亚洲、非洲疟疾感染较为严重的国家对青蒿素类药物研究也较为活跃，如亚洲的中国、泰国、印度；非洲的肯尼亚、尼日利亚等（图2）。美国、英国和中国的发文量位列前3，且领先优势明显，排名第10～20的国家发文量差异不明显。

图1　青蒿素类药物研究领域发文量时间趋势

2.3机构分布

在发文量TOP20机构中，欧洲占8家，美国占4家，亚洲、非洲各占3家，另外还有世界卫生组织和澳大利亚西澳大学（图3）。其中，泰国玛希隆大学、英国牛津大学和伦敦卫生与热带医学院发文量位列前3，且较大幅度领先。排名第11～20的10家机构

发文量差异不明显。泰国有2个机构进入TOP10，分别是玛希隆大学和Shoklo疟疾研究机构，且玛希隆大学发文量居于全球首位。英国有3家机构进入TOP10，排名分别为第2、第3和第6。

图2　青蒿素类药物研究领域发文量TOP20国家

图3　青蒿素类药物研究领域发文量TOP20机构

2.4高被引论文情况

通过对被引频次TOP10的论文简单分析发现，这些研究中以对青蒿素的抗疟活性尤其是针对耐药性强的恶性疟疾的研究为主（表1）。此外，利用合成生物学技术改造微生物、异源合成青蒿素及同类化合物的研究也是重点之一。排名前10的论文的通讯作者主要来自于美国和泰国。

其中，被引频次排名第1的论文描述了1985年美国沃尔特里德陆军研究所从青蒿中分离出一种与青蒿素相同的化合物。文中也证实了青蒿素于1971年首先由中国科学家分离得到，中国是青蒿素的原创国。

2.5生物法合成青蒿素类化合物

由于青蒿分布地域狭窄，所含青蒿素含量偏低以及其化学合成工艺复杂、成本偏高等限制因素，近年来，科学家已通过构建青蒿素全合成微生物工程菌开展了青蒿素高产应用研究，并取得了令人瞩目的成就。青蒿素生物法合成的研究历程如图4所示，由此可见，国外利用酵母工程菌生物法合成青蒿酸及化学半合成青蒿素的生产工艺已经基本形成。

3　相关专利分析

本节以汤森路透Web of Science平台中德温特专利索引（Derwent I n n o v a t i o n s IndexSM，DII数据库）数据库作为数据源，分析青蒿素类药物专利的发展情况（数据下载日期为2 0 1 5年1 0月8日）。

表1　青蒿素类药物研究高被引论文TOP10

图4　青蒿素生物合成研究历程

图5　青蒿素类药物专利申请时间趋势

图6　青蒿素类药物专利受理国家/组织分布

3.1时间趋势

表2　在中国专利申请人TOP10

青蒿素类药物全球专利申请检索结果共1440项，专利年申请量如图5所示。1996年以前，专利申请数量较少，处于缓慢发展阶段。1997年开始专利申请数量缓慢增加。自2005年开始青蒿素类药物专利申请数量增长迅速。2013年专利申请量达到最高值，共计282件。2014年和2015年的专利数据尚不完整，因此数量减少可能并非实际情况。

3.2专利受理国家/组织分布

从图6可见，受理青蒿素类药物专利最多的3个国家/组织分别是中国、世界知识产权组织和美国，三者总和占全球总量的59%，其中中国是当前青蒿素类药物专利的主要受理国，占全球总量的33%。

3.3在中国专利的机构分布

从在中国专利申请人TOP10情况来看，除了印度科学与工业研究理事会以外，其余9个均为中国机构（表2），说明中国机构占据青蒿素类药物中国专利申请人的主流。其中，位列第1、2位的上海交通大学和中国科学院上海药物研究所属于高校和研究机构，其余7个申请人均为企业。

从美国专利申请人TOP10来看（表3），除了美国机构外，印度科学与工业研究理事会申请专利数量最多，共计24件。此外，法国赛诺菲安万特公司和法国国家科学研究中心分别排名第4和第7，德国拜耳公司排名第9。中国机构未能进入前10位。

表3　美国专利申请人TOP10

表4　青蒿素类药物专利分类号大组TOP10

3.4专利技术布局重点分析

从青蒿素类药物全球专利的分类号大组来看（表4），排名第1的是A61K-031/00表明其专利布局的重点是药物制剂，第2位是A61P-033/00抗寄生虫药。此外，还有研究其他药效的专利热点，如抗肿瘤、抗感染等。

4　结论与展望

虽然中国是青蒿素的原创国，但由于我国当时没有实施专利保护法，对知识产权的重视度不够，目前中国基本是作为青蒿素类药物生产的原料供应国，处于产业链末端。从文献计量结果可以看出，我国有关青蒿素的研究还在继续，对围绕青蒿素及其衍生物的科研并未止步。由专利受理国家/组织分布和中国专利申请人排名可见，中国企业对青蒿素类药物也具有一定的研究基础。未来，随着越来越多的中国企业积极申请WHO的PQ认证，中国收复青蒿素市场“失地”值得期待。2015年11月，重庆华方武陵山制药有限公司生产的双氢青蒿素原料药通过WHO的PQ认证。

此外，青蒿素源于中医药毋庸置疑。中医药资源是个宝库，利用科学的方法进行甄选和研究，挖掘其他有效成分，今后将产生更多对人类具有重大贡献的突破性成果。

10.3969/j.issn.1674-0319.2016.02.005