雷尼酸锶的合成及制剂工艺分析

马明轩

（海南辉能药业有限公司，海南海口 570100）

雷尼酸锶的合成及制剂工艺分析

马明轩

（海南辉能药业有限公司，海南海口 570100）

雷尼酸锶药物对于治疗骨质疏松具有较好的疗效，是骨质疏松类药物中常见的药物成分，在进行该物质的合成时，需要柠檬酸这种基本的材料，通过浓硫酸的氧化作用，生成丙酮二羧酸，将该物质通过酯化、环合、烷基化反映，从而生成雷尼酸四甲酯，通过水解成盐，得到雷尼酸锶。因此，在生产雷尼酸锶的过程中，需要经过合成工艺，最终形成成品制剂，在进行制剂管理的过程中需要对制剂合成情况进行实验，并对制施工的工艺进行分析，提出科学合理的合成与制剂方法。

雷尼酸锶；合成；制剂工艺

雷尼酸锶最早是法国一家药物公司开发的，为一种治疗骨质疏松的药物，主要用药范围是绝经后的女性骨质疏松患者，当然该药物在男性患者中同样适用，并取得较好的疗效，增加了骨密度。该药物在使用之后，可以在抑制人体骨质重吸收，同时又可以促进骨质的生成，对于病症的治疗效果较好。雷尼酸锶主要是由非放射性锶离子和一个雷尼酸根离子组成的，锶元素本身具有抑制骨质疏松的作用，对于破骨细胞进行破坏。

1 雷尼酸锶概述

1.1 雷尼酸锶作用机制

雷尼酸锶主要是通过自身固有的机理，治疗骨质疏松：通锶元素在一定程度上可以增加该感受体的数量，然后通过对该物质的研究，及时掌握人体对钙物质的需求情况，通过肌醇三磷酸产物的活化和促分裂元活化蛋白酶进行信号的传送，从而让肌体感受到信号，自动的分泌骨物质，促进骨质的生长；锶元素可以通过骨细胞，增加前列腺素产物，并且保证该产物在机械负载和顾着愈合是发挥效果，这样不仅可以增加骨髓间质细胞的成骨分化，同时可以诱导该物质的形成，对于骨质的形成和转化意义重大。

1.2 雷尼酸锶药代学机制

雷尼酸锶在口服的情况下，对于药效存在一定的影响，因为肠道对锶元素的吸收存在问题。锶元素和钙元素都具有很强的亲骨性，如果饮食中摄入钙元素，就会将其固定在血液、骨骼和软骨组织中，虽然少量可以通过新陈代谢排出体外，但是大部分集中在人体骨质性。锶元素在进入肠道之后，因为肠道的扩张和吸收，可以保证吸收率在25％左右，但是随着年龄的增长，肠道的吸收能力减弱，口服药物的剂量需要增加，但是这个情况并不影响细胞外液的钙浓度。药物在服用过程中需要根据吸收情况制定合适的药量服用规范，进行药物代谢机制的管理，可以根据患者的实际体验和身体的吸收情况，制定适合患者服用的药量，让患者在治疗方面取得更好的效果[1]。

2 化学实验

使用传统的雷尼酸锶制作方法，污染较为严重，并且生产成本较高，因此需要对技术进行优化，使用浓硫酸代替发烟硫酸等有害物质，并使用价格更加低廉的甲醇等原料，并将碘化钾作为催化剂，这样可以减少脱羧反应中的危险操作，形成一系列更加优化的反应，提升制造的环保性，并将一系类的反应进行推广，对于整体生产和管理具有重要的意义，及节省企业生产成本，提升经济效益，并且保证药物质量[2]。具体反应如图1所示：

图1 化学实验反应原理图

实验步骤

仪器设备准备：在进行实验的过程中，需要选用一水合柠檬酸、丙二腈和丙酮等物质，并且使用氯乙酸甲酯和浓硫酸作为附注制剂，通过无水甲醇和吗啉等试剂进行反应，合成雷尼酸锶。同时，需要选用合适的设备，注意选用色谱仪和波谱仪得质量和效果，在进行药物合成之前需要对仪器以及合成所需的制剂质量进行实验，防止因为制剂的药物问题，造成雷尼酸锶合成质量受到影响。

丙酮二羧酸二甲酯的合成：使用100g浓硫酸放置在烧瓶中，浓硫酸遇到空气会发生反应，温度逐步升高，因此需要对烧杯中浓硫酸进行降温处理，温度控制在5～8℃之间，在浓硫酸温度达到合适温度之后，加入20g柠檬酸，并将烧杯周围因为降低硫酸问题而使用的冰块撤掉，使得烧杯内的温度得到升高，温度控制在40～42℃之内。对烧杯进行加热处理，因为柠檬酸的介入，烧杯内会出现反应情况，化学反应出现烟雾，在加热3h后停止，然后对反应液进行冷却，在冷却完成之后，加入无水甲醇，计量控制在100mg，并将反应温度控制在40℃之间，滴加完毕后将反应控制在3h之内，然后，对烧杯进行冷却处理，冷却烧杯温度至20℃，加入100mL水，并进行搅拌，在搅拌1h后，用120mL的二氯甲烷物质进行萃取，并对其中的有机相进行合并，使用20mL水洗，并在这个过程中向合成物滴入饱和碳酸氢钠，将烧杯内合成物的酸碱度进行调整，使用无水硫酸干燥有机相。[3]在这个合成物管理过程中，对于一些废弃的酸性物质，可以进行后期的回收利用，对于资源的节约和管理具有较为重要的意义。

5-氨基-4-氰基-3-（2-甲氧基-2-氧代乙基）-2-噻吩甲酸甲酯的合成：使用9g丙酮二羧酸和4g丙二腈，倒入烧杯，并使用50mL的甲醇溶液，将混合制剂进行搅拌，然后根据反应情况加入吗啉，质量控制在8g作用，进行搅拌，因为出现化学反应，因此需要对温度进行控制，将温度控制在20℃，并放置1h。待反应稳定之后，加入1.8g升华硫，可以发现制剂进行反应可以加热，并将合成物进行回流，而且反应液逐步变黑，出现这些情况之后，及时将反应液进行常压下的过滤，将其中不容易溶解的物质进行过滤，然后将过滤过的合成物进行抽滤、析晶，在完全干燥后得到固体物质，后期进行保存更加方便。

雷尼酸四甲酯的合成：将上述步骤总合成的物质与碘化钾进行混合，并放入烧杯内，使用400mL甲酮溶液，对物质进行混合，使之出现化学反应。然后使用30g碳酸钾投入到烧瓶中，对烧瓶内物质进行搅拌，使用400mL的丙酮溶解，在搅拌中使用氯乙酸甲酯，进行升温操作，并进行回流，然后使用TLC进行追踪反应，在反应结束之后，趁热进行抽滤，将滤液浓缩进行反应，同时滴加200mL的水，进行吸晶处理，并进行抽滤，并将滤饼使用清水进行洗涤，一般需要清洗两遍，每一遍用50L水，然后将提取物质进行固化处理，得到橙黄色固体。[4]

雷尼酸四锶的合成：将上述步骤中合成的雷尼酸四甲酯投入到500mL的烧杯中，然后加入相应计量的甲醇和水将固体物质进行溶解，甲醇使用量在150mL，水的使用量在100mL，然后加入25g的氨水，但是质量分数需要控制在25％之内，在进行化学反应的过程中需要对温度进行控制，保证温度在25℃左右，不能偏出太多，然后通过减压蒸出甲醇，然后将蒸出剩余的化学制剂中增加六水氯化锶，反应时间控制在5h，温度控制在45℃，在反应中解析出相应物体，对滤饼进行洗涤，并干燥，得出白色固体状物质，即雷尼酸锶。

在进行上述一系类的反应中，对于各项物质的使用和管理，并且进行化学反应的过程，对于坏境的污染较少，减少生物制剂公司对环境的污染情况，重视环境的保护。并且这一系列的实验过程，减少了成本投入，对于药物生产企业来讲，这种方法的使用，改变了企业的生产线设置，对于企业生产发展具有较为重要的意义。

3 实验结果分析

丙酮二羧酸二甲醇合成过程：在反应中，因为进行第一反应和第二反应之间是不分离的，因此需要对化学反应进行合理的监控，时刻关注反应情况，并关注不同反应情况下的对试验中的反应时间、温度和残渣情况进行分析，找到合适的反应时间和反应空间。在对比中将丙酮二羧酸二甲酯的合成进行追踪反应，可以发现其柠檬酸的转化率和产物形成的情况，结果如图2所示：

从图2中可以清晰的发现，反应时间和反应副产物之间的关系，柠檬酸羧在反应过程中会出现其他的化学变化，生成物质随着反应时间的变化可能出现脱羧的情况，并且反应的时间越长，脱羧的情况越严重，造成柠檬酸的增加，影响反应过程，因此需要将反应控制在3h之内，从图2可以看出，控制在3h之内，柠檬酸产生的很少，可以保证合成物质量。

正交试验：通过表1正交试验可以对药效进行合理的证明，在进行管理的过程中需要对实验因素和实验水平进行评价，保证合成物符合技术的需要，将影响反应的因素进行合理的配比，控制合成物反应的时间，保证合成物质量。

表1 正交试验因素对比表

通过表2正交试验可以将不同时间和实验内的反应情况真实的展示出来，对合成物不同情况下的反应进行清晰的认识，并及时找到在进行雷尼酸锶合成过程中的各项物质的反应时间和反应空间，提升合成效果。

酯化反应温度对实验的影响见表3。

表3 温度与收率关系对比

从表3可以发现，温度的变化和收率的升高之间的关系并不是完全成正比的关系，而是在温度达到40℃的时候，出现转折，说明该反应如果温度过高，就会出现副反应，导致收率出现下降，因此在合成雷尼酸锶的额过程中，需要充分的掌握温度变化的情况，找到最佳的反应温度，从表中数据可以分析出最佳反应温度在40℃[5]。

摩尔比对收率的影响：通过正交试验可以确定合成物的最佳反应时间之后，可以对甲醇和柠檬酸的摩尔系数进行对比，同时收率与甲醇使用量之间的关系，确定更加有效的甲醇加入量。如表4所示。

表4 摩尔比与收率的关系

从表4可以发现，进行脱羧反应的时候，如果将脱羧物质放置在浓硫酸中时间过长，就会出现因为酯化反应而出现的收率下降的情况，造成收率受到影响，影响雷尼酸锶的质量和药效，因此需要对甲醇的质量进行严格的控制，从表中数据分析，在比例为1∶20的时候，可以取得最好的效果[6]。

4 结束语

雷尼酸锶的制作合成工艺，需要关注的部分较多，制作的工艺也较为复杂，在这个过程中需要准确把握每个反应的时间，掌握反应效果，并将合成物的质量进行关注。通过数据和表格的分析可以发现，上述雷尼酸锶工艺不仅可以将制作工艺进行优化，同时减少对环境的污染，降低成本，具有可行性。

[1]丁翔宇.雷尼酸锶合成工艺的研究及其质量研究[D].河北医科大学，2007.

[2]陈胜胜.抗骨质疏松药雷奈酸锶的合成与质量研究[D].浙江大学，2014.

[3]蒋晔，丁翔宇，蒋懿，等.雷尼酸锶药效学与药动学的研究进展[J].中国医院药学杂志，2006，（02）：197-199.

[4]徐松，陆家骝，路孝梅，等.雷尼酸锶的合成[J].精细化工，2014，（03）：354-357；387.

[5]银洪流，徐仪靖.RP-HPLC测定雷尼酸锶含量及有关物质[J].药物分析杂志，2009，（02）：330-333.

[6]王小娜.TGF-β1在雷奈酸锶促进大鼠骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化中的作用[D].南方医科大学，2012.

Synthesis of Strontium Ranelate and Its Preparation

Ma Ming-xuan

Strontium ranelate has a good therapeutic effect on the treatment of osteoporosis and is a common drug in osteoporosis. In the synthesis of this material，citric acid is needed as a basic material，The oxidation reaction，the formation of acetone dicarboxylic acid，the material through esterification，cyclization，alkylation reaction，resulting in tetramethylrenate，by hydrolysis into salt to get strontium ranelate.Therefore，in the production of strontium ranelate process，the need to go through the synthesis process，the final formation of finished preparations，preparation of the management process in the preparation of the need to test the situation，and the construction of the process to analyze the scientific and reasonable Synthesis and preparation methods.

strontium ranelate；synthesis；preparation process

R914

B

1003-6490（2016）08-0083-03

2016-08-18

马明轩（1983—），男，海南海口人，助理工程师，主要研究研究方向为制药。