机体细胞镉摄入离子转运通道研究进展

于振，朱毅，罗云波

中国农业大学食品科学与营养工程学院，北京 100083



机体细胞镉摄入离子转运通道研究进展

于振，朱毅*，罗云波

中国农业大学食品科学与营养工程学院，北京 100083

镉是人体非必需金属离子，长期镉暴露易引发镉中毒。机体内没有负责镉转运的特定载体，镉可通过必需金属离子转运载体进入机体细胞。机体内能够转运镉的载体有多种，主要包括铁的转运载体二价金属离子转运蛋白1(DMT1)、钙离子通道(电压门控钙通道(VGCC)、瞬时感受器电位(TRP)和钙库调控的钙通道(SOC))以及锌铁调控蛋白ZIP家族中的ZIP8和ZIP14等，且不同的机体细胞镉吸收所需转运载体不同。转运载体对镉离子的转运符合米氏方程，不同载体调节镉吸收的米氏常数Km值不同。机体细胞镉的吸收是个复杂的过程，通常存在着多种转运载体的交互作用，机体细胞可根据环境变化而选择镉的转运载体。对镉的生理毒性，以及细胞镉吸收常用的转运载体类型加以阐述，并分析了不同机体细胞镉吸收的可能转运载体，以期为后续探究机体细胞镉吸收具体分子机制提供理论指导。

镉；摄入机制；载体蛋白；离子转运通道；交互作用

镉是人体非必需金属元素，在生活中应用非常广泛，主要用于金属的电镀以及制作锌-镉电池，镉的化合物还大量用于生产荧光粉和颜料。环境中的镉可通过呼吸道、消化道等途径进入人体。由于镉的生物半衰期长达10～30 y，进入机体的镉很难被机体降解和排泄，易在机体蓄积而引发肝肾损伤[1-2]、骨骼损伤[3-4]、致癌[5-6]、生殖毒性[7]、心血管疾病[8]等多种疾病。在美国毒性物质与疾病管理委员会(ATSDR)排序的各种毒性物质中，镉位列第7位[9]，国际抗癌症联盟(IARC)于1993年将镉定为AI级致癌物，即为确定性的人类致癌毒物，世界卫生组织(WHO)则将其作为优先研究的食品污染物。减少机体镉的摄入是预防镉中毒的根本途径，但镉进入机体细胞的机制至今尚未清楚。因镉是机体非必需金属元素，机体内没有负责镉吸收转运的特定通道及载体，镉只能竞争通过必需金属离子的转运载体进入机体细胞。国内外的研究表明，可转运镉金属离子的载体蛋白包括铁的转运载体DMT1，钙离子通道中的VGCC、TRP和SOC，以及锌铁调控蛋白ZIP家族中的ZIP8和ZIP14等等。本文阐述了镉的生理毒性最新研究，并对以上镉进入机体细胞常见的通道及载体进行了详细说明，分析了不同机体细胞镉摄入可能的转运载体，以期为后续探究机体细胞镉摄入的分子机制提供理论指导。

1 DMT1 (Divalent metal transporter 1)

DMT1是一种与具天然抗性的巨噬细胞蛋白1(Nramp1)有极高同源性(达78%)和相似二级结构的蛋白质，又被称为具天然抗性的巨噬细胞蛋白2(Nramp2)[10]。该蛋白是哺乳类动物中被发现的第一个跨膜铁转运蛋白，且同时具有转运其他二价金属阳离子的功能[11]。DMT1mRNA存在“+IRE”和“-IRE”型2种形式。2种形式的区别在于，“+IRE”型的3′非翻译区含有与运铁蛋白受体(TfR) mRNA 3′非翻译区相似的铁调节元件(IRE)。一般认为，对二价金属阳离子起转运作用的是“+IRE”型。DMT1在人体组织分布十分广泛。在近端小肠表达最高，其次是在肾、胸腺和脑，而在睾丸、肝部、结肠、心脏、肺等部位的表达相对较低。在小肠，DMT1仅表达于小肠绒毛的肠上皮细胞[11]。

DMT1也可转运包括Cd2+在内的其他二价金属阳离子，且小肠上皮细胞对Cd2+的吸收需要DMT1和细胞基底膜的铁转运载体MTP1的协同作用。Illing等[12]研究表明，在爪蟾卵母细胞中，DMT1除了转运Fe2+外，还可转运Cd2+等离子。通过RNA干扰影响DMT1表达，可以防止镉暴露造成的机体损伤。但降低DMT1编码基因表达量，势必也会降低机体对必需金属的吸收，最新研究表明，通过基因工程手段可筛选出对Cd2+敏感性降低但同时对Fe2+等必需金属元素仍具有转运能力的DMT1载体[13]。此外，DMT1编码基因位点突变也影响着细胞镉的吸收，DMT1基因的IVS4+44 C/A位点存在CC、CA、AA三种突变基因型，基因组学实验表明，纯合突变基因型CC人群血镉含量显著高于CA和AA突变基因型[14]。

DMT1的表达受到多种因素的调控，从而可影响机体镉的吸收。机体铁水平与DMT1的表达之间存在负调节关系[15-17]，长期镉暴露的缺铁性贫血患者具有镉中毒的风险。这可能与DMT1“+IRE”型mRNA中含有与TfR相似的IRE结构有关，说明DMT1的表达调控可能与TfR的表达调控方式类同。DMT1分子结构中的5个金属反应元件可被多种金属离子如锌、锰等激活，所以多种金属离子也可影响DMT1的表达。Kwong和Niyogi[18]在研究淡水硬骨类彩虹鳟鱼小肠中铁和其他二价金属离子的关系时发现，Ni2+、Pb2+、Cd2+、Cu2+和Zn2+都可影响小肠对铁的吸收，并指出这种抑制关系可能主要是通过影响小肠内DMT1表达水平引起的。钙离子并不是DMT1的转运底物，但对DMT1表达有较弱的抑制作用[19]，铅[20]和铜[21]可分别促进DMT1的表达。γ-干扰素也可促进细胞的DMT1的表达[22]，这可能与DMT1 mRNA 5′调控区域具有的类似γ-干扰素调节元件有关。此外，DMT1对二价金属离子的转运还受其转运活性的影响，Montalbetti等[23]在进行药理学分析时，发现了一种对人体DMT1转运活性具有可逆非线性抑制作用的小分子组分，命名为嘧啶酮8。并指出，嘧啶酮8并不影响DMT1的细胞膜表达水平，且不受pH影响。

但是，DMT1并不是机体吸收镉的唯一通道。Min等[24]研究了机体多种必需金属营养素(Ca、Cu、Mg、Zn和Fe)水平与小鼠体内镉聚集的关系，研究发现，上述任何一种必需金属元素缺乏，小鼠体内镉含量都会增加，而仅有铁缺乏组中出现肠道DMT1 mRNA表达增加的情况，从而推测DMT1并不是镉吸收转运的唯一的途径。本文后面叙述的有关钙离子通道(见2)和锌铁调控蛋白ZIP(见3)同样具有转运镉离子的研究也证明了上述推测。

2 钙离子通道(Calcium channels)

钙离子通道是一种跨膜结构，化学本质是蛋白质，称为载体，钙离子与载体结合被转运。它严格调节钙离子进出细胞的过程。钙离子通透性通道主要包括VGCC、配体门控钙通道(LGCC)、TRP、SOC和花生四烯酸调控的钙通道(ARC)等[25]。其中VGCC是由α1、β、α2δ及γ四个亚基构成的膜蛋白复合体，α1亚基共有10种不同类型，是构成钙通道孔道的主要单位。根据构成钙通道α1亚基的基因序列的同源性，将VGCC可分为Cav1、Cav2、Cav3。根据钙离子通道的药理学特点以及电生理性质，又可将VGCC分为高电压门控钙通道(L型、N型、P/Q型、R型)和低电压门控钙通道(T型，即Cav3.1-3通道)[26]。VGCC主要分布于可兴奋细胞，一般在去极化时激活。TRP包括TRPM和TRPV两大亚家族，TRPV中的TRPV5和TRPV6，又叫做钙转运蛋白CaT1，被称为“上皮钙通道”，它们主要调节上皮细胞中Ca2+平衡。TRPM亚族TRPM7是一种具有阳离子通道和蛋白激酶双重结构的膜蛋白。

由于Ca2+和Cd2+含有相似的离子半径，Cd2+也能够通过钙离子通道，而镉致细胞损伤的主要原因就是破坏胞内的钙稳态平衡[27-28]。Leslie[29]在探究无金属硫蛋白[MT(-/-)]参与调节的细胞保护机制时，经免疫印迹和RT-PCR分析发现，MT(-/-)细胞中镉的吸收会受到T-型电压门控钙通道阻滞剂咪拉地尔及Mn2+、Zn2+的抑制，而不受Fe2+和L-型电压门控钙通道阻塞剂的影响。而且编码CaV3.1蛋白通道的基因Cacnα1G表达下调时，会导致T-型钙离子通道表达减少，同时细胞镉的摄入也在减少，从而说明Cd2+能够通过CaV3.1T-型钙离子通道转运进入细胞。T-型钙离子通道在激活和失活曲线重叠的膜电位下，可产生“窗电流”，即总有一小股钙离子流通过小部分未完全失活的通道持续流入胞内，Cd2+能够通过CaV3.1T-型钙离子通道进入细胞和其产生的窗电流有很大关系[30]。

电生理研究分析表明：电流通过活动性的TRPV5及TRPV6通道具有高度Ca2+选择性，但在钙缺乏的小鼠小肠细胞中，当其他镉转运载体如DMT1 mRNA表达减少的情况下，TRPV5及TRPV6 mRNA仍存在高度表达，而同时小肠镉的吸收增加，说明TRPV5及TRPV6存在转运Cd2+的可能[31]。这一可能性被Kovacs等[32-33]在HEK293细胞中通过活细胞成像实验和膜片钳技术实验加以证实。此外，Giusti等[34]发现了有关甲状旁腺中TRPV5及TRPV6通道与腺体的癌变存在潜在的联系，这个发现引发了有关镉可能是通过TRPV5及TRPV6通道进入某些细胞而引发对应细胞癌变的猜测，但这需要进一步探究。TRPM7通道是一种非选择性阳离子通道，不仅对Ca2+有通透性，对Cd2+也具有通透性。Lévesque等[35]指出，人成骨肉瘤MG-63细胞镉摄入不是通过VGCC钙离子通道，而可能是通过TRPM7通道。在此基础上，Martineau等[36]探究了MC3T3-E1成骨细胞镉的吸收分子机制，发现VGCC和SOC钙离子通道都不参与MC3T3-E1细胞中镉的吸收，而TRPM7阻滞剂2-APB和香芹酚对细胞镉的摄入也有抑制作用，细胞镉的摄入和TRPM7通道活性一样均受pH影响。此外，利用siRNA对TRPM7通道沉默处理，发现MC3T3-E1细胞镉的摄入量大幅度减少，从而证实MC3T3-E1成骨细胞中镉的吸收一部分是通过钙离子通道TRPM7进行的。

3 锌铁调控蛋白(Zinc and iron regulated transporters)

锌转运体主要包括3个亚系，分别是锌调节转运体亚系(ZRT)、锌/铁调节转运体亚系(ZIP)及锌转运体亚系(ZNT)。纯化的ZIP家族蛋白共有9个成员，分别是ZIP1～8，ZIP14，且大多含有8个跨膜区及相似的膜拓扑结构，C-、N-末端位于膜外。ZIP蛋白长度为309～476个氨基酸，氨基酸数目不同主要是因为蛋白的第III、IV跨膜区间的“可变区”长度不同所致。通常认为，可变区位于胞内，并富含组氨酸残基，而且可能与金属离子的结合转运有关[37]。ZIP是非特异性锌转运体，除吸收转运Zn外，也吸收转运Mn、Cd等金属离子。ZIP家族中的ZIP8(编码基因Slc39a8)和ZIP14(编码基因Slc39a14)在人体细胞Cd的吸收转运中扮演着重要角色，基因组学表明，Slc39a8和Slc39a14基因的多态性影响着机体血镉的吸收[38]。

基因芯片和RT-PCR分析表明，在金属硫蛋白缺乏的抗镉小鼠细胞中，经具有沉默ZIP8表达的短发夹结构RNA(shRNA)浸染的细胞，镉的吸收量减少了近35%，而沉默DMT1表达对细胞镉吸收无影响[39]。此外，小鼠嗜碱性白血病细胞RBL-2H3中，siRNA沉默ZIP8表达，导致细胞镉摄入显著降低，而沉默ZIP14表达却无上述影响[40]。对RBL-2H3进行持续镉暴露使其具有抗镉特性，发现细胞所有与镉吸收有关的载体中仅有ZIP8的表达显著降低[41]，从而表明了ZIP8具有转运吸收镉的作用。ZIP8在肾脏、睾丸、肺和肝脏等部位高度表达，表达受到多种因素调控。Aiba等[42]指出细胞内谷胱甘肽含量增加会导致ZIP8转录因子Sp1表达减少，从而会导致ZIP8表达下调。Besecker等[43]将人体肺上皮细胞进行TNF-α(肿瘤坏死因子-α)暴露，发现细胞内Slc39a8基因表达增强，ZIP8水平增加。加入去甲基化药物5-氮-2-脱氧胞苷的抗镉MT缺乏细胞(A7细胞)，Slc39a8基因启动子区CpG岛去甲基化，可增加ZIP8 mRNA表达水平[44]。

ZIP14由Slc39a14基因编码，编码表达ZIP14A和ZIP14B两个选择性剪接变异体。Girijashanker等[45]研究指出，C57BL/6J大鼠中，ZIP14A在肝脏、十二指肠、肾脏和睾丸高度表达，ZIP14B在肝脏、十二指肠、脑部和睾丸高度表达，二者(尤其是ZIP14B)对Cd2+均具有较高的亲和力，可以吸收转运Cd2+，但易受到Zn2+、Cu2+和Mn2+的抑制。ZIP8和ZIP14的氨基酸序列高度一致，由此推测，ZIP8和ZIP14作为载体转运Zn2+、Mn2+和Cd2+的功能可能相关，但ZIP14主要作用于小肠细胞Cd2+的吸收，而ZIP8主要作用于肾近端小管上皮细胞对Cd2+的吸收[46]。

表1 文献研究的机体细胞镉摄入主要转运载体

4 不同机体细胞的镉摄入机制(Absorption mechanisms of cadmium entry into different cells)

镉主要是通过肠道吸收进入机体，并主要是在肝、肾和脑部等组织器官蓄积并引发相关疾病，下面介绍小肠细胞以及肝、肾和生殖细胞对镉的吸收。

4.1 小肠细胞对镉的吸收(Absorption of cadmium in small intestine cells)

机体摄入镉途径主要是通过含镉食物，吸收部位主要是在小肠，而DMT1在近端小肠表达最高。肠道对镉的吸收主要是集中在十二指肠处，而且主要是通过二价金属离子转运蛋白DMT1转运进入小肠上皮细胞。一般分为3个连续的过程：DMT1介导的黏膜吸收过程；胞浆蛋白参与的胞内运输过程；基底膜侧的跨膜转运进入血液循环过程。由于DMT1 mRNA的表达受到机体铁水平、其他金属离子、γ-干扰素等多种因素的调控，所以，DMT1介导的小肠对镉的吸收同样也受到上述多种因素的影响。DMT1是小肠细胞镉吸收的主要途径，但并不是唯一途径。Suzuki等[54]研究发现DMT1功能障碍小鼠在铁缺乏时的肠镉含量与铁充足时并不一致，而是要远大于后者，从而推测在铁缺乏而体内DMT1功能抑制时，肠道内可能存在其他镉的吸收转运途径。Nebert等[46]的研究证实了上述猜测，研究发现ZIP14在十二指肠部位高度表达，也可作用于小肠镉的吸收。Öhrvik等[55]为了研究新生儿小肠细胞对镉的吸收，采用未成熟的人体上皮细胞Caco-2作为细胞模型，前期镉暴露后发现Caco-2细胞镉的吸收增加与多药耐药相关蛋白1(MRP1)编码基因表达上调有关，而DMT1 mRNA表达却无变化。

4.2 肝、肾细胞对镉的吸收(Absorption of cadmium in liver and kidney cells)

通过小肠细胞吸收进人机体的镉首先与肝脏中合成的金属硫蛋白(MT)结合成镉金属硫蛋白复合物(CdMT)，对镉毒性起到一定的缓冲作用，但机体这种自我保护作用有限。当镉剂量较大肝脏受损时，CdMT将被大量释放入血液，由于CdMT分子量较小，易经肾小球滤过而在近曲小管被重吸收并降解，释放出镉离子而产生毒性。肝细胞对镉的吸收可通过钙离子通道、ZIP14转运。Souza等[56]在1997年就证明了钙离子通道阻滞剂可以抑制人体肝细胞镉吸收。松节油或己烷诱发炎症的小鼠中，在排除其他镉离子转运载体干扰的情况下，肝对镉的吸收随肝中ZIP14 mRNA表达的增加而增加，说明肝镉也可通过ZIP14吸收[52]。

肾脏对镉的吸收主要是在近曲小管上皮细胞，可通过DMT1、ZIP8和ZIP14等转运。DMT1 mRNA在肾近曲小管上皮细胞的表达并不是在细胞膜上，而是在晚期内吞体和溶酶体中[57]。Abouhamed等[50]采用RNAi沉默DMT1 mRNA表达后发现，CdMT致小鼠死亡的速率减小，表明肾细胞DMT1对镉的吸收转运可能不是以游离Cd2+而可能是CdMT的形式。ZIP8和ZIP14 mRNA在肾近曲小管S3段表达，经siRNA沉默后可显著减少肾镉的吸收[53]。Jorge-Nebert等[58]将镉暴露处理小鼠的ZIP14编码基因敲除后发现，肝镉和预想的一样含量下降，而肾镉和肺镉却显著升高。比较近端小肠与镉吸收有关转运载体的表达情况，结果发现小肠和肾中镉转运载体在转运镉的过程中存在着复杂的交互作用。

4.3 生殖细胞对镉的吸收(Absorption of cadmium in germ cells)

镉能诱导睾丸、附睾等雄性生殖器官发生结构和功能上的退行性变化，引起生精障碍、精子运动能力改变，甚至不育。ZIP8在睾丸有高度表达，小鼠睾丸血管内皮细胞中ZIP8的缺失，可以降低镉致睾丸毒性[59]。而转Slc39a8基因小鼠中睾丸血管内皮细胞ZIP8高度表达，细胞镉的吸收也随之增加。说明睾丸细胞可以通过ZIP8转运吸收镉[60]。此外，在卵母细胞对镉的吸收方面，早在1999年，Hoenderop等[61]在非洲爪蟾卵母细胞中就发现有钙离子通道蛋白TRPV5的存在。Marchetti[62]对中国仓鼠卵母细胞进行镉暴露处理，发现镉的摄入受到VGCC钙离子通道调节剂的调控，当有通道阻滞剂存在时，镉吸收受到抑制；而当通道促进剂存在时，镉吸收增加。说明镉离子可以通过VGCC钙离子通道进入卵巢细胞，但这可能并不是唯一，也不是最重要的途径。

5 结论与展望(Conclusion and prospect)

镉是人体非必需金属离子，机体内没有负责镉离子转运的特定载体，镉可通过必需金属离子转运载体进入机体细胞，且转运符合米氏方程[46]。但机体镉的吸收是一个复杂的过程，一方面是因为组织细胞中镉的吸收并不仅是单一的转运载体起作用，而是存在着多种转运载体间的交互作用；另一方面是因为机体组织细胞镉摄入伴随有复杂的调节过程，机体细胞可能会根据周围环境的变化而选择镉吸收路径。如鱼鳃对镉摄入的传统路径是通过钙离子通道和ZIP8转运，但在铜离子存在时，鱼鳃细胞可改变镉吸收的传统路径而选择通过DMT1转运吸收[63]。通过添加阻断剂或基因沉默的方式可以确定某些环境条件、特定组织细胞中与镉转运有关的载体种类，但环境条件改变时，不同组织细胞中镉吸收路径的改变及具体机制等都尚不明确。

总之，除了掌握细胞镉摄入的相关载体种类及转运机制外，还需掌握周围环境条件改变时，不同组织细胞中镉吸收路径的改变及具体机制，才能在流行病学研究中准确分析不同镉暴露地区的人群身体状况的差异，才能真正有效的预防不同生活环境下镉暴露所致的镉中毒问题。

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Research Progress in Transport Channels of Cadmium Entry into Cells

Yu Zhen, Zhu Yi*, Luo Yunbo

College of Food Science and Nutritional Engineering, China Agricultural University, Beijing 100083, China

Received 7 October 2015 accepted 17 May 2016

Cadmium (Cd) is a nonessential divalent metal ion that can cause toxicity in multiple organs in human body through chronic cadmium exposure. There is no specific transport proteins for cell to absorb Cd, and Cd enter cells by utilizing transport pathways for essential metals. There are many transporters in human cells can transport Cd, including divalent metal transporter 1(DMT1), calcium channels (voltage-gated calcium channels, VGCC), transient receptor potential (TRP), store-operated calcium channels (SOC), and zinc transporters (ZIP8, ZIP14). Different tissue cells have different Cd transporters. Transportation of Cd is characterized by michaelis-menten equation, and there are differences among the michaelis constant Kmof transporters. Uptake of Cd is a complex interplay of many transporters, and tissue cells can select Cd transporters in accordance with circumtance changes. This paper preferred to discuss Cd toxicity and transporters involved in Cd uptake, and the possible transporters in Cd absorption of different tissue cells were also taken into account, providing theoretical guidance for studying molecular mechanisms of cadmium entry into human cells.

cadmium; absorption mechanism; carrier protein; transport channel; interplay

国家863计划资助项目(2013AA065802)

于振(1987-)，男，博士生，研究方向为食品生物技术，E-mail: zyu1987@163.com；

*通讯作者(Corresponding author)， E-mail: zhuyi@cau.edu.cn

10.7524/AJE.1673-5897.20151007001

2015-10-07 录用日期：2016-05-17

1673-5897(2016)4-010-08

X171.5

A

简介：朱毅(1973-)，女，博士，副教授，研究方向为营养与食品安全。

于振, 朱毅, 罗云波, 等. 机体细胞镉摄入离子转运通道研究进展[J]. 生态毒理学报，2016, 11(4): 10-17

Yu Z, Zhu Y, Luo Y B, et al. Research progress in transport channels of cadmium entry into cells [J]. Asian Journal of Ecotoxicology, 2016, 11(4): 10-17 (in Chinese)