ERCC1、XPD、XPC单核苷酸多态性与局部晚期宫颈癌新辅助化疗敏感性的相关性

祁丽芳，吕杰强，朱雪琼，夏露，黄秋穗，屈王蕾，陈文兵

（温州医科大学附属第二医院育英儿童医院 妇产科，浙江 温州 325027）

ERCC1、XPD、XPC单核苷酸多态性与局部晚期宫颈癌新辅助化疗敏感性的相关性

祁丽芳，吕杰强，朱雪琼，夏露，黄秋穗，屈王蕾，陈文兵

（温州医科大学附属第二医院育英儿童医院 妇产科，浙江 温州 325027）

目的：探讨DNA修复切除修复交叉互补基因1（ERCC1）、人类着色性干皮病D组基因（XPD）、人类着色性干皮病C组基因（XPC）基因多态性与局部晚期宫颈癌（LACC）铂类为基础的新辅助化疗（NACT）敏感性的关系。方法：经病理学确诊的LACC患者114例，所有病例化疗前抽取静脉血并提取DNA，采用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性分析（PCR-RFLP）技术检测单核苷酸多态性（SNPs），比较不同基因型与NACT疗效的关系。结果：携带ERCC1 Asn118Asn C/T基因型的化疗敏感率高于C/C基因型，差异有统计学意义（P＜0.05），携带C/T基因型化疗敏感性比C/C基因型增加4.48倍（OR=4.480；95%CI=1.436～13.976）。携带XPD Lys751Gln A/A基因型化疗敏感性高于A/C基因型，但差异无统计学意义（P＞0.05）。XPC Lys939Gln基因型与化疗敏感性差异无统计学意义（P＞0.05）。结论：ERCC1 Asn118Asn多态性可以预测以铂类为基础的LACC患者化疗疗效。

局部晚期宫颈癌；新辅助化疗；单核苷酸多态性

局部晚期宫颈癌（locally advanced cervical cancer，LACC）是一组具有不良预后因素的高危宫颈癌，广义包括宫颈癌Ib～IVa期，狭义指局部肿瘤直径≥4 cm的早期巨块型宫颈癌。此类宫颈癌单纯行手术或放疗不易控制，术后容易发生转移，治疗的失败率更高、生存率更低[1-2]。而宫颈癌是妇女最常见的恶性肿瘤之一，病死率在女性癌症病死率中排行第二，是威胁妇女健康与生命的严重疾病。新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NACT）的临床疗效已被多数学者所肯定，故LACC患者在NACT后实行宫颈癌根治术+盆腔淋巴清扫术，是目前比较推荐的治疗方案[3]。

宫颈癌化疗是以铂类药物为主的联合化疗，由于肿瘤耐药性的存在，使患者非但没有取得预期疗效，反而遭受化疗不良反应。研究[4]表明，这种耐药性和DNA修复基因的表达和单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）存在相关性。核苷酸切除修复系统（nucleotide excision repair，NER）是人类DNA损伤修复系统的重要组成部分，在NER途径中，与铂类药物抵抗有关的关键因子有切除修复交叉互补基因1（excision repair cross-complementing group 1，ERCC1）、人类着色性干皮病D组基因（xeroderma pigmentary group D，XPD）、人类着色性干皮病C组基因（xeroderma pigmentosum group C，XPC）等。这3种基因的多态性往往影响内在顺铂（cisplatin，DDP）的敏感性，铂类药物引起的DNA损伤修复主要由这个系统完 成[5-6]。目前ERCC1、XPD、XPC基因多态性与铂类化疗的相关研究主要集中在肺癌、食管癌、卵巢癌、头颈部及胃肠道肿瘤方面，关于LACC DNA修复基因的SNP与铂类化疗的相关研究报道甚少，本研究将探讨ERCC1、XPD和XPC基因多态性与铂类为基础的NACT敏感性的关系，希望在化疗前预测化疗疗效，制定最佳治疗方案，减少患者痛苦。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选择2009年1月至2013年1月在我院初次治疗并经宫颈活组织检查确诊为宫颈癌的患者114例，经盆腔磁共振及阴道B超证实存在可测量病灶，并符合以下条件者纳入本研究：①国际妇产科联盟（Federation of International Gynecology Obstetrics，FIGO）临床分期为Ib～I I Ia期且肿瘤直径≥4 cm的巨块型宫颈癌；②无化疗禁忌证；③患者及家属知情同意；④无重要脏器功能损害。临床分期采用2009年的FIGO分期标准。患者年龄为25～63岁，中位年龄为44岁。其中，鳞癌102例，腺癌12例。FIGO临床分期Ib期54例，I Ia期42例，I Ib期12例，I I Ia期6例。本研究经我院伦理委员会批准，治疗前患者签署知情同意书。

1.2 化疗方案 所有患者均接受以DDP为基础的联 合化疗，均经双侧子宫动脉介入性化疗。化疗前血常 规、肝肾功能、血电解质及心电图均正常。化疗方案为DDP+博来霉素（bleomycin，BLM）+5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-Fu），化疗剂量：DDP为70 mg/m2， BLM为30 mg/d，5-Fu为15 mg/kg。化疗疗程为1～2个，其中1个疗程的为102例，2个疗程的为12例，所有患者化疗后进行水化，计算24 h尿量。

1.3 化疗疗效评价及分组 所有患者完成1～2个 周期的化疗后，根据末次疗程进行评价。对于可测量实体瘤按照1979年WHO抗瘤药物客观疗效标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）进行评价，完全缓解（CR）：全部可测量病灶完全消失持续4周；部分缓解（PR）：病灶的最大直径与最大垂直横径乘积总和减小≥50%，持续至少4周；稳定（SD）：各病灶最大直径与最大垂直横径乘积总和减小＜50%，或增大＜25%，持续至少4周且无新病灶出现；进展（PD）：病灶的最大直径与最大垂直横径乘积总和增大≥25%，或出现新的病灶。以CR和PR归为敏感病例计算敏感率。以SD和PD归为化疗不敏感组。

化疗后2周进行评估，所有疗效判定及分期均由2名或2名以上从事妇科肿瘤专业的高年资医师共同判定。化疗前后肿瘤病灶的大小主要依靠妇科检查以及影像学检查来确定，若局部肿瘤未缩小或增大，追加1个疗程，待第2疗程化疗结束后再次评估。若NACT无效，分期较晚，建议行放射治疗；若NACT有效，行根治性子宫切除术+盆腔淋巴结清扫术，年轻者保留一侧或两侧卵巢。

1.4 基因型分析检测 所有患者在化疗前抽取静脉血2 mL，放入EDTA抗凝管于-70 ℃冰箱中保存，使用时在37 ℃水浴箱解冻。采用天根生物试剂公司的DNA提取试剂盒提取基因组DNA，以基因组DNA为模板进行PCR反应。所有引物序列由上海捷瑞生物工程有限公司合成，ERCC1 code 118：上游引物为5′-CGGGGACCCTTTAGGAAAG-3′，下游引物为5′-GGCTTCTCATAGAACAGTCC-3′；XPC code 939：上游引物为5′-GGAGGTGGACTCTCTTCTGATG-3′，下游引物为5′-TAGATCCCAGCAGATGACC-3′；XPD code 751：上游引物为5′-CCCCCTCTCCCTTTCCTCTGTTC-3′，下游引物为5′-GGACCTGAGCCCCCACTAACG-3′。PCR反应体系共 25 μL：2×Taq MasterMix 12.5 μL，DNA模板2 μL， ddH2O 8.5 μL，上下游引物各1 μL。PCR循环参数分别为：ERCC1 Asn118Asn：94℃预变性3 min，94 ℃ 30 s，62 ℃ 36 s，72 ℃ 50 s，共40个循环，72 ℃ 延伸5 min；XPD Lys751Gln：95 ℃预变性10 min，94 ℃ 1 min，63 ℃ 1 min，72 ℃ 1 min，共31个循环，72 ℃延伸5 min；XPC Lys939Gln：95 ℃预变 性5 min，95 ℃ 30 s，60 ℃ 30 s，72 ℃ 30 s，共 35个循环，72 ℃延伸5 min。取10 μL PCR产物（含 ERCC1 Asn118Asn、XPD Lys751Gln、XPC Lys939Gln） 分别与限制性核酸内切酶（PvuI I、PstI、BsrDI，Fermentas生物试剂公司）1 μL、ddH2O 7 μL、10× Buffer G 2 μL，37 ℃消化16 h，产物4 ℃冰箱保存。

吸取10μL酶切产物进行3%琼脂糖凝胶电泳鉴定，以100 bp DNA Marker为参照。分型的基本依据为：①突变纯合子型：因2个碱基无突变，均有酶切位点，形成2条条带。②野生纯合子型：因2个碱基发生突变，没有酶切位点，只有最长片段，在电泳图上只有1条条带。③杂合子型：1个碱基发生突变，没有酶切位点，形成最长片段；另1个碱基未发生突变，有酶切位点，形成2个小片段，最终在电泳图上形成3个条带。

1.5 统计学处理方法 采用SPSS16.0统计学软件进行数据分析。计算各种基因型的频率，确定是否符合Hardy-Weinberg平衡，率的比较采用x2检验或Fisher精确概率法，以比值比（OR）及95%可信区间（CI）表示各种基因型与宫颈癌患者铂类药物化疗敏感性的关联强度，OR值及其95%CI以非条件logistic 模型计算。所有的统计检验均为双侧概率检验。P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 酶切结果

2.1.1 ERCC1 Asn118Asn基因型：分为C/C、C/T和 T/T 3种类型；C/C基因型没有酶切位点，只有474 bp 1个片段；C/T基因型产生474 bp、311 bp和163 bp 3个片段；T/T基因型有311 bp和163 bp 2个片段（本实验未发现该基因型）。见图1。

2.1.2 XPD Lys751Gln基因型：分为A/A、A/C、C/C 3种类型；A/A基因型没有酶切位点，只有413 bp 1个片段；A/C基因型产生413 bp、322 bp和91 bp 3个片段；C/C基因型有322 bp和91 bp 2个片段（本实验未发现该基因型）。见图2。

图1 ERCC1 Asn118Asn基因型电泳图

图2 XPD Lys751Gln基因型电泳图

2.1.3 XPC Lys939Gln基因型：分为A/A、A/C和C/C 3种类型；A/A基因型没有酶切位点，只有1个765 bp 片段；A/C基因型产生765 bp、582 bp和183 bp 3个片段；C/C基因型有582 bp和183 bp 2个片段。见图3。

图3 XPC Lys939Gln基因型电泳图

2.2 疗效分析 114例LACC患者中，CR为26.3%（30/ 114），PR为42.1%（48/114），SD为30.7%（35/114），PD为0.87%（1/114），总敏感率为68.4%（78/114）。患者基本资料见表1。经检验，腺癌的化疗敏感性高于鳞癌，差异有统计学意义（P＜0.05），化疗敏感组和不敏感组患者的年龄以及临床分期差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 患者基本资料（例）

2.3 基因分型 114例LACC患者中，ERCCl基因Asn118Asn的C/C和C/T基因型的频率分别为52.6%和47.4%，未检测到该位点的突变纯合基因型；XPD基因Lys751Gln的A/A和A/C基因型的频率分别为89.5%和10.5%，未检测到该位点的突变纯合基因型；XPC基因Lys939Gln的A/A、A/C和C/C基因型的频率分别为26.3%、26.3%和47.4%。结果显示，ERCC1、XPD和XPC的基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡（分别为x2=3.05，P＞0.05；x2=0.60，P＞0.05；x2=3.33，P＞0.05），表明该组病例具有群体代表性。2.4 基因型与化疗敏感性的关系 ERCC1 Asn118Asn 基因多态性C/C和C/T的化疗敏感率分别为61.0%和88.5%，C/T基因型化疗敏感性高于C/C基因型，差异有统计学意义（P＜0.05）。携带ERCC1第118位密码子C/T基因型的LACC患者化疗敏感性高于C/C基因型患者4.48倍（OR=4.480，95%CI：1.436～13.976；校正年龄、临床分期及病理类型后OR=8.466，95%CI： 2.084～34.392）。见表2。

表2 LACC化疗敏感性与基因型的关系

XPD Lys751Gln基因多态性A/A和A/C的化疗敏感率分别为70.5%和50.0%，A/A基因型化疗敏感性高于A/C基因型，但差异无统计学意义（P＞0.05）。携带XPD A/A基因型与A/C基因型的LACC患者对铂类药物化疗敏感性差异无统计学意义（OR=2.400，95%CI：0.716～8.041）。见表2。

XPC Lys939Gln基因多态性A/A和A/C+C/C基因型化疗敏感率分别为66.7%和69.1%，两者差异无统计学意义（P＞0.05）。携带XPC Lys939Gln A/A基因型与携带至少1个C等位基因（A/C和C/C）的LACC患者对铂类药物化疗敏感性差异无统计学意义（OR= 0.897，95%CI：0.369～2.18）。见表2。

3 讨论

近几年发现宫颈癌渐趋年轻化，中青年宫颈癌患者更多地考虑治疗后的生活质量。LACC患者采用放疗会导致卵巢功能的永久破坏及阴道上皮角化，严重影响正常性生活。NACT后（以铂类药物为主）行手术治疗，能提高宫颈癌患者的手术率和治愈率，以及术后的生活质量。本研究NACT总敏感率为68.4%，Takekida等[7]研究发现：宫颈鳞癌和腺癌化疗有效率分别为69.7%和68.9%，与本研究NACT敏感率相近。目前较多学者认为宫颈鳞癌静脉化疗敏感性高于腺癌[8]，而本研究发现腺癌NACT敏感性高于鳞癌，且差异有统计学意义。与既往研究结果存在差异可能与给药途径有关，本研究经双侧子宫动脉化疗，单次给药，局部药物浓度高亦可能提高腺癌化疗敏感性。故病理类型和化疗敏感性的关系尚需进一步研究证实。

铂类药物的作用机制主要是与DNA上的鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶结合形成Pt-DNA加合物，导致DNA的链间交联或链内交联，抑制DNA复制，从而抑制瘤细胞分裂，导致肿瘤细胞的凋亡[9]，故清除Pt-DNA加合物则引起临床铂类药物抵抗。有研究[10]已经证明肿瘤组织低水平的DNA损伤修复可以减少铂类和DNA加合物的切除，增加化疗敏感性，可能是改善铂类化疗生存的预后因素之一，而这种化疗差异（耐药）和DNA修复基因的SNPs存在相关性。

ERCC1是第一个克隆而得的人类DNA损伤修复基因[11]。ERCC1 codon118是一种保守的同义核苷酸突变（AAC-AAT），两者皆编码天冬酰胺（Asn），但基因多态性导致基因转录变化。本研究发现ERCC1第118位密码子C/C和C/T 2种基因型，携带C/T基因型的LACC患者化疗敏感率较C/C基因型增加4倍，差异有统计学意义，表明ERCC1 codon118基因型与化疗敏感性有相关性，其基因型变异可提高化疗敏感性。Kang等[12]发现：携C/T和T/T基因型的卵巢癌患者铂类化疗敏感性高于C/C型。Yu等[13]发现ERCC基因型与食管癌化疗疗效相关，携带C/T基因型与C/C、T/T基因型相比，能显著延长总生存时间。张胜利[14]指出ERCC1基因SNPs与晚期非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）含铂类化疗疗效有关，T等位基因（T/T+C/T）较C等位基因（C/ C）型患者对化疗敏感。Ren等[15]研究：携带ERCC1 condon118 C/T或T/T基因型的NSCLC患者接受铂类化疗后的平均生存时间为18个月，而C/C为13.8个月，差异有统计学意义。Chen等[16]也在神经胶质瘤ERCC1多态性研究中发现118 T/T基因型比C/C基因型的中位生存时间要长（HR=0.67，95%CI：0.35～0.96）。以上均表明ERCC1 Asn118Asn C到T的多态与化疗疗效有相关性，可以提高化疗敏感性，延长生存时间，改善预后，ERCC1基因多态性可能可以作为降低铂类化疗耐药的预测因子。本研究结果与上述学者相似，故推测ERCC1 Asn118Asn基因多态性可能可以作为预测宫颈癌患者铂类化疗疗效的指标。本研究未发现ERCC1 Asn118Asn T/T基因型，考虑可能系样本量偏少所致，有必要在扩大样本量的基础上继续研究。

XPD是DNA解旋酶，在DNA修复过程中可通过NER途径中去除各种因素导致的DNA损伤。有研究[17]证实，XPD基因751密码子A→C多态导致的Lys751→ Gln751氨基酸替代，与个体DNA修复能力差异密切相关，影响肿瘤对抗癌药物（铂类药物）的敏感性。本研究发现XPD基因751密码子A/A和A/C化疗敏感率分别为70.5%和50.0%，A/A基因型化疗敏感性高于 A/C基因型，但差异无统计学意义，未发现XPD基因多态性与化疗敏感性的相关性。Wu等[18]在NSCLC中未发现XPD751基因多态性与化疗疗效、总生存率及无进展生存率有相关性。一项系统回顾和荟萃分析也显示，XPD751基因多态性在铂类为基础的NSCLC化疗中，与化疗疗效及生存时间无相关性[19]，与本研究结果相同。但Li等[20]和Bradbury等[21]发现在顺铂治疗的食管癌患者中，XPD 751基因的多态性变异的确能提高总生存率（和无进展生存率）。王连云等[22]在卵巢癌化疗患者中发现，携带XPD Lys751Gln基因杂合突变型基因型LG和野生基因型LL相比，LL基因型化疗敏感性是LG基因型的2.88倍，XPD Lys751Gln基因与上皮性卵巢癌铂类化疗敏感性存在相关性。根据Li等[20]和王连云等[22]研究结果推测，XPD基因751密码子的SNP可能可以提高化疗反应及生存率，与本次研究结果完全不同。综上所述，目前关于XPD基因多态性与化疗疗效是否相关尚不明确，可能与研究肿瘤类别不同、人种差异有关。故XPD Lys751Gln多态性作为预测铂类治疗方案效果的遗传学标志尚需进一步探讨。

XPC是一个重要的核苷酸切除修复酶，是核苷酸 切除修复系统的重要成分。XPC蛋白与HHR23B形成复合物，在切除修复初始阶段发挥识别DNA损伤的功能[23]。本研究发现XPC Lys939Gln A/A、A/C、C/C基 因型，A/A和A/C+C/C基因型化疗敏感率分别为66.7% 和69.1%，差异无统计学意义（P＞0.05）。携带XPC Lys939Gln A/A基因型与携带至少1个C等位基因（A/ C和C/C）的LACC患者对铂类药物化疗敏感性差异无统计学意义（OR=0.897，95%CI：0.369～2.18）。Ott等[24]对DNA修复基因多态性预测铂类化疗的疗效研究中，指出XPC多态性与铂类化疗敏感性无相关性，与本研究结论相同。而Zhu等[25]研究表明携带XPC Lys939Gln A/C基因型的NSCLC I I I期患者化疗反应比A/A基因型者差。又有研究指出，XPC基因多态性与降低卵巢癌复发及死亡风险关联[26]，可以延长无进展生存率[27]。故关于XPC基因多态性与化疗疗效相关性的研究存在诸多争议，因此要明确XPC Lys939Gln基因多态性与铂类药物化疗的敏感性究竟是否相关，尚需要加大病例数做进一步的研究。

综上所述，本研究未发现XPD、XPC基因多态性与NACT之间具有相关性，但ERCC 118基因多态性与化疗敏感性有关，这一位点基因多态性的检测可能可以作为预测LACC NACT疗效的指标之一，从基因水平上预测化疗效果，设计个体化化疗方案，减少临床耐药，提高药物的疗效。

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（本文编辑：吴昔昔）

Association between ERCC1, XPD, XPC polymorphisms and chemosensitivity of platinum-based neoadju-vant chemotherapy in patients with locally advanced cervical cancer

QI Lifang, LYU Jieqiang, ZHU Xueq-iong, XIA Lu, HUANG Qiusui, QU Wanglei, CHEN Wenbing. Department of Gynecology, the Second Affiliated Hospital & Yvying Children’s Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325027

Objective: To investigate whether single-nucleotide polymorphisms of ERCC1, XPD, XPC affected response in locally advanced cervical cancer (LACC) receiving platinum-based neoadjuvant chemotherapy (NACT). Methods: A total of 114 patients who were pathologically diagnosed as cervical carcer treated with platinum-based neoadjuvant chemotherapy were examined for genotyping of ERCC1, XPD and XPC in peripheral blood lymphocytes with the method of polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism (PCR-RPLF), and than the correlation between different genotypes with NACT curative effect was analized. Results: Variant genotypes of ERCC1 Asn118Asn were significantly associated with /C genetype LACC chemosensitivity (P＜0.05). To compare ERCC1 Asn118Asn C/T genetype with ERCC1 Asn118Asn C/C genetype, chemosensitivity increased 4.48 times (odds ratio 4.48； 95%CI： 1.436-13.976； P＜0.05). While no significant difference was found between chemotherapy response and SNPs of XPD condon 751 and XPC condon 939 (P＞0.05). Conclusion: Our study provides evidence for the predictive role of ERCC1 Asn118Asn on chemotherapy response in LACC patients treated with.

locally advanced cervical cancer； neoadjuvant chemotherapy； polymorphism

R737.33

A

10.3969/j.issn.2095-9400.2016.10.005

2016-01-04

温州市科技局对外合作项目（H20080032）；正大青春宝肿瘤科研专项（2012ZYC-A34）。

祁丽芳（1985-），女，浙江温州人，住院医师，硕士。

陈文兵，副教授，硕士生导师，主任医师，Email：fccwbqlf@sina.com。