首次发生自然流产的高龄妇女病因筛查及治疗效果评价

王哲蔚，朱 盈，李 芬，俞 铮

(同济大学附属第一妇婴保健院，上海 200040)



首次发生自然流产的高龄妇女病因筛查及治疗效果评价

王哲蔚，朱 盈，李 芬，俞 铮

(同济大学附属第一妇婴保健院，上海 200040)

目的 研究首次发生自然流产的≥35周岁妇女的病因筛查及治疗效果。方法 172名在近3个月内首次发生自然流产的≥35周岁患者，经知情同意将其中要求根据复发性流产检查指南进行病因筛查的82名患者作为干预组，进行病因筛查并根据筛查结果进行治疗，另90名不愿行病因筛查的患者作为对照组，随访两组1年之内的受孕结局。结果 干预组中，筛查阳性率为60.98%，被筛查出2种及以上病因的占20.73%，其中“可疑血栓前状态”的筛查阳性率最高，为45.12%；其次为“卵巢功能减退”(15.85%)及免疫原因(10.98%)。干预组1年内自然受孕率为37.50%，显著高于对照组的21.18%(χ2=5.323，P=0.021)，且再次妊娠后孕早期流产率(26.67%)显著低于对照组(72.22%)，χ2=9.487，P=0.002。结论 对首次发生自然流产的高龄妇女实施病因筛查和治疗有利于改善再次受孕不良结局。

高龄妇女；自然流产；卵巢功能减退；血栓前状态

连续发生2次及以上的自然流产称为复发性流产。近20年来，复发性流产(recurrent spontaneous abortion，RSA)由于其难治性，已引起国内外学者对其病因、发病机理和诊治方面的广泛关注[1]。另一方面，考虑到卫生经济的原因，几乎所有专家不主张对首次发生自然流产的妇女进行病因检查。但随着人们对生命质量要求的提高，越来越多的妇女，尤其是盼子心切的35岁以上妇女在首次发生自然流产后即要求全面检查，为了解对首次发生自然流产的高龄妇女实施病因筛查及干预的效果和可行性开展了此项研究。

1资料与方法

1.1研究对象及分组

选择2012年1月至2015年1月期间在同济大学附属第一妇婴保健院孕前门诊就诊的患者，纳入标准：①即往仅有1次妊娠史，发生在近3个月内，结局为自然流产；②年龄≥35周岁的妇女,有生育意愿者。排除标准：重要器官严重疾病，无随访条件者。就诊序列号为单数且主动要求检查病因者作为研究组，就诊号为双数且拒绝病因筛查者纳入为对照组。在研究开始前，所有研究对象均通过了知情同意，告知内容如下：①该研究为探索性研究，尚不明确研究结果是否有临床指导意义；②进入研究组的患者，在整个研究过程中必须接受医生的指导，相关费用自理，在整个过程中有权选择退出；③进入对照组的患者，如在1年的随访期间自行寻求类似的诊断和治疗，将被视为退出。

1.2研究组干预措施

1.2.1筛查内容

根据文献[2]，并结合本院习惯性流产门诊的临床经验对患者按复发性流产检查指南进行病因常规筛查，包括：①月经第2～3天抽血化验性激素、甲状腺功能及抗体、弓形虫、乙型肝炎病毒、HIV病毒、梅毒螺旋体、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒感染检测(toxoplasma，other viruses，rubella、cytomegalovirus、herpesvirus，TORCH)；②妇科B超：发现解剖学异常者进一步行输卵管子宫碘油造影明确诊断，卵泡监测以辅助内分泌异常的诊断；③排卵后7～9天抽血化验：血凝系列(凝血功能、D-二聚体、血液流变学、血小板最大聚集率)，免疫指标抗B2糖蛋白抗体、抗心磷脂抗体、抗双链DNA抗体、抗可溶性核抗原(extractable nuclear antigens，ENA)抗体、抗核抗体、抗核小体抗体等)，空腹及2小时后血糖和胰岛素，同型半胱氨酸、雌二醇和孕酮水平；经宫颈分泌物行支原体、衣原体和淋球菌检测(因支原体检测结果的临床意义存在争议，故仅检测但未纳入结果分析)[3]。

为保证检测的准确性，以上除TORCH全套，衣原体和淋球菌检测以外的项目，均在2个月经周期(之间间隔1个月经周期)的相同时间重复检测，定量指标取2次平均值，定性指标2次均为阳性才定义为阳性。同时，嘱患者自测基本体温以辅助诊断。

1.2.2自然流产可能病因的分类和定义标准

①可疑血栓前状态：满足以下条件之一，血小板最大聚集率>77%，D-二聚体浓度>0.35mg/L，凝血酶原时间<10s，血纤维蛋白原水平>4μg/L，全血粘度在高中低切变率时有任何一项异常；②免疫原因：经2次化验，抗磷脂抗体均阳性，诊断为抗心磷脂综合征(antiphospholipid syndrome，APS)实验室阳性；其他抗体2次均阳性归为其他免疫问题；③内分泌异常：卵巢储备功能减退：卵泡刺激素水平>10IU/L或卵泡刺激素/黄体生成素>3.6；其他内分泌异常：多囊卵巢综合征，甲状腺功能异常或糖尿病，高泌乳素血症，单纯高雄激素，单纯胰岛素抵抗，单纯黄体功能不全等；④解剖异常：子宫畸形，宫腔粘连，内膜赘生物，宫颈松弛等；⑤同型半胱氨酸异常：血同型半胱氨酸浓度大于15μmol/L。

1.2.3治疗

在实施上述筛查后，筛查阳性者到综合性医院进一步检查(免疫指标：T、B淋巴细胞、自然杀伤细胞，封闭抗体等；遗传性血栓病指标：抗凝血酶III抗原和活性，蛋白C、S活性，凝血因子V活性，狼疮抗凝物)。然后按照复发性流产治疗常规，结合本院习惯性流产门诊的诊疗常规，针对测到的病因在备孕期开始治疗，如抗凝、免疫或内分泌疗法等等，直至孕13周[2]。

1.3观察指标

检查后1年内自然受孕率，孕早期流产率。

1.4统计学方法

2结果

2.1研究对象年龄分布

研究组共纳入82例，年龄35～42岁，平均37.30±2.01岁，对照组共纳入90例，年龄35～43岁，平均37.63±2.06岁，两组间年龄比较无统计学差异(t=1.062，P>0.05)。

2.2筛查结果

干预组中，筛查阳性率为60.98%，被查出2种及以上可能病因的占20.73%，其中“可疑血栓前状态”的筛查阳性率最高，为45.12%，其次为卵巢功能减退(15.85%)及免疫原因(10.98%)，见表1。

表1 干预组被查出病因的构成比

Table 1 Composition of detected etiology in intervention group

病因例数(n)百分比(%)卵巢功能减退 否6984.15 是1315.85其他内分泌异常 否7996.34 是33.66免疫原因 无7389.02 APS实验室阳性44.88 其他56.10可疑血栓前状态 否4554.88 是3745.12解剖学异常 否8097.56 是22.44同型半胱氨酸异常 否8097.56 是22.44感染(衣、淋和TORCH) 否8097.56 是22.44筛查阳性 否3239.02 是5060.98被查出上述原因种类 无3239.02 1种3340.24 2种及以上1720.73

2.3首次发生自然流产的高龄妇女干预后再次受孕结局

失访或退出(因离异或其他原因未继续试孕或退出研究)：干预组2人，对照组15人。干预组1年内自然受孕率显著高于对照组(P<0.05)，再次妊娠后孕早期流产率显著低于对照组(P<0.05)，对照组再次妊娠后孕早期流产率(即RSA)高达72.22%，见表2。

表2 两组高龄妇女受孕结局的比较[n(%)]

Table 2 Comparison of conception outcomes between two groups [n(%)]

在干预组中，不同筛查结果妇女的1年内自然受孕率和再次妊娠后孕早期流产率无显著性差异(均P>0.05)，见表3。

表3 干预组中不同筛查结果妇女受孕结局的比较[n(%)]

Table 3 Comparison of conception outcomes between women with different screening outcomes in intervention group[n(%)]

组别例数(n)1年内受孕再次妊娠后孕早期流产筛查阳性5018(36.00)4(22.22)筛查阴性3012(40.00)4(33.33)χ20.128-P0.7210.678*

注：*Fisher’s 精确概率。

3讨论

3.1首次发生自然流产高龄妇女病因种类

许多研究显示，自然流产的再发风险与自然流产的次数有关，1次自然流产的复发风险为13%～17%，两次自然流产的复发风险为第1次的3倍以上[4]。所以对首次自然流产者一般不主张进行病因检查，但应对RSA给予足够的关注。本研究显示：35周岁及以上的研究对象中，筛查阳性率超60%，20.73%被查出2种及以上原因。

其他研究显示：高龄孕妇自然流产率为36%[5]，美国生殖协会实践委员会2006年发表的综述显示：年龄>45岁时流产率可高达90%，高龄是复发性流产发生的高危因素[6]。因此高龄妇女是个特殊的群体，有必要给予特殊的关注。

3.2首次发生自然流产的高龄妇女中卵巢功能减退和血凝问题应引起重视

本研究发现，35周岁及以上妇女的“卵巢功能减退”筛查阳性率为15.85%。国内其他研究显示：高龄偶发性流产的绒毛染色体异常发生率为85.1%，复发性流产的染色体异常发生率为67.1%[7]。国外研究也证实：高龄(≥35岁)患者，其胚胎染色体异常的发生率较年轻患者明显增高[8]。胚胎质量取决于受精卵质量。它的下降其实与高龄妇女排卵质量的下降有一定关系。另外卵巢功能减退还会同时引起黄体功能不全，也是自然流产的内分泌原因之一。

血栓前状态是指多种因素引起的止血、凝血、抗凝和纤溶系统功能失调或障碍的一种病理过程。有研究认为孕妇在血栓前状态时，血流呈持续异常的高凝状态，引起子宫局部组织和胎盘形成微血栓和梗死灶，胎盘血灌注量下降，引起胚胎组织缺血缺氧，最终导致流产等不良妊娠，而且在这一人群中，复发性流产的发生率更高[9-10]。对于血栓前状态，国内外暂无统一的诊断标准，本院是妇产科专科医院，缺少血栓前状态的特异性实验诊断项目，本次检验的指标是被建议的综合性筛查指标，所以在本文中，按这些指标在本院的诊断标准发现的异常称为“可疑血栓前状态”，结果显示，35周岁及以上的妇女筛查阳性率为45.12%。

35岁以后，女性卵巢功能减退加速，另外由于年龄的原因，血栓前状态发生的风险也在逐步升高。因此，在高龄首次自然流产妇女中发现的卵巢功能减退和血凝问题如不干预，极有可能引起第2次自然流产。

3.3对首次发生自然流产高龄妇女检测和干预有利于提高将来的妊娠结局

高龄妇女(35周岁及以上)自然流产的发生率高于年轻妇女，同时自然受孕的成功率低于年轻妇女，并逐年递减，所以怀孕对她们来说弥足珍贵，临床医师在认识高龄妊娠特殊性的同时，要加强高龄孕产妇的围生期保健。本研究结果显示：干预组1年内自然受孕率高于对照组，再次妊娠后孕早期流产率低于对照组(P<0.05)，对照组的再次自然流产发生率高达72.22%，也就是说，高龄妇女发生首次流产后如不接受干预，发生RSA的几率极高。虽然干预组再次妊娠后的自然流产率低于对照组，但仍高于普通人群的RSA发生率(<5%)[2]，说明年龄增大对生育结局造成的影响是很难改变的。另外，在干预组中，不同筛查结果妇女的1年内自然受孕率和再次妊娠后孕早期流产率无显著差异(P>0.05)，同样证实了干预的有效性。因此，建议广大女性在适合年龄生育，对于高龄首次自然流产妇女，可按照RSA检查指南进行原因筛查，尤其加强卵巢功能和血凝方面的检测，并针对性的给予治疗。

本研究存在一定的局限性，首先，由于研究对象就诊时，自然流产和清宫手术已经发生，所以无法进行胚胎染色体核型分析。其次，由于专科医院化验项目的局限性，在研究中实施的是筛查项目，而非全部检测项目，尤其是在免疫和血栓前状态方面的检查指标不足，可能会对研究结果带来偏倚。但在妇产科专科医院，实施筛查项目在经济学上可能更具有可行性，这样的筛查成本效益需要更深入的研究。

[1]李金科,刘兴会.复发性流产检查和治疗的循证评价[J].中国实用妇科与产科杂志,2013,29(2):114-118.

[2]Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine.Evaluation and treatment of recurrent pregnancy loss:a committee opinion[J].Fertil Steril,2012,98(5):1103-1111.

[3]朱芬芳,赵荷兰.郑彤彤.孕产妇复发性流产与胰岛素抵抗相关性Meta分析[J].中国妇幼健康研究,2015,26(3):438-439,446.

[4]冯缵冲.新编不孕不育治疗学[M].上海:复旦大学出版社,2012:213.

[5]卿桦.对高龄孕产妇围产期风险的分析[J].当代医药论丛,2015,13(15):15-16.

[6]黄良苗,金松.复发性流产相关高危因素分析[J].海南医学,2014,25(17):2605-2606.

[7]刘玉昆,陈欣,刘颖琳,等.高龄早期复发性流产患者流产原因分析[J].中山大学学报(医学科学版),2013,34(4):646-650,封3.

[8]Grande M,Borrell A,Garcia P R,etal.The effect of maternal age on chromosomal anomaly rate and spectrum in recurrent miscarriage [J].Hum Reprod,2012,27(10):3 109-3 117．

[9]渠莉,夏天.血栓前状态与复发性自然流产相关性的研究进展[J].中国生育健康杂志,2015,26(5):476-477,484.

[10]Bennett S A,Bagot C N,Arya R.Pregnancy loss and thrombophilia:the elusive link[J].Br J Haematol,2012,157(5):529-542.

[专业责任编辑：于学文]

Etiological screening of first spontaneous abortion in women over 35 years of age and therapy evaluation

WANG Zhe-wei, ZHU Ying, LI Fen, YU Zheng

(Shanghai First Maternity and Infant Hospital, Tongji University, Shanghai 200040,China)

Objective To study the etiological screening of spontaneous abortion for the first time in women over 35 years of age and therapeutic effect. Methods Totally 172 women over 35 years of age who had only spontaneous abortion in the past 3 months were selected as subjects. Among them, 82 subjects who actively requesting etiological screening were included into intervention group and therapy were given aiming at etiology, whereas the other 90 women who refused etiological screening were recruited into control group. The conception outcomes within 1 year of all subjects in two groups were followed up. Results In the intervention group, the positive rate of screening was 60.98% and 20.73% of the women were detected to have no less than 2 types of etiology. The screening positive rate of suspected prethrombotic state was highest (45.12%), followed by positive rate of ovarian dysfunction and immune abnormalities (15.85%, 10.98%). In the intervention group the nature conception rate within 1 year was 37.50%, which was significantly higher than that in the control group (21.18%,χ2=5.323,P=0.021). But spontaneous abortion rate in early pregnancy in intervention group was notably lower than that in the control group (26.67% vs 72.22%，χ2=9.487，P=0.002).Conclusion Administering comprehensive etiological screening and targeted therapy on women over 35 years of age having spontaneous abortion for the first time is beneficial to improving conception outcomes.

women of advanced age; spontaneous abortion; ovarian dysfunction; prethrombotic state

2016-07-12

王哲蔚(1971-)，女，副主任医师，硕士，主要从事生殖内分泌和妇女保健的研究。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.10.009

R711.5

A

1673-5293(2016)10-1192-03