2-羰基丙酸芳甲酰腙二对甲基苄基锡配合物的合成、晶体结构及生物活性

张志坚　蒋伍玖　谭宇星　刘　洋　朱小明　张复兴　邝代治

(衡阳师范学院化学与材料科学学院，功能金属有机材料湖南省普通高等学校重点实验室，衡阳421008)

2-羰基丙酸芳甲酰腙二对甲基苄基锡配合物的合成、晶体结构及生物活性

张志坚＊蒋伍玖谭宇星刘洋朱小明张复兴邝代治

(衡阳师范学院化学与材料科学学院，功能金属有机材料湖南省普通高等学校重点实验室，衡阳421008)

在含水甲苯中，对甲基氯苄与锡粉反应合成了二对甲基苄基二氯化锡，将其分别与2-羰基丙酸苯甲酰腙及2-羰基丙酸水杨酰腙反应，合成了2个取代苄基锡配合物(1、2)，通过元素分析、IR、1H NMR、13C NMR、X射线单晶衍射以及热重分析等表征了配合物结构。测试了配合物对癌细胞MCF-7、HepG2、NCI-H460以及正常人体肝细胞HL-7702的体外抑制活性；在Tris-HCl缓冲溶液中，以EB作为荧光探针，用荧光光谱法初步研究了配合物与小牛胸腺DNA的相互作用。结果表明：配合物1、2对3种癌细胞都有明显的抑制作用，配合物2对HL-7702的细胞毒性小于1；配合物1与小牛胸腺DNA作用是插入结合与静电结合共同作用所致，配合物2与小牛胸腺DNA作用是插入结合作用所致。

有机锡配合物；酰腙；合成；晶体结构；生物活性

0　前言

自1972年Brown[1]首次发现Ph3SnOOCCH3对小鼠癌细胞的生长具有抑制作用以来，科研工作者就注意到了有机锡化合物的体外抗癌活性[2-5]。与其他结构类型的有机锡化合物相比，二烃基锡化合物通常具有更好的抗癌活性[6-7]。研究表明，有机锡中烃基基团的大小和类型对决定整个配合物的抗癌活性至关重要，并且随着基团的增大，对神经及免疫系统的毒性逐渐降低[8]，因此对有机锡中烃基基团进行调控在抗癌药物筛选中具有重要的意义。本课题组也曾报道过一些取代苄基锡化合物，具有较好的体外抗癌活性[9-10]。另外配体的结构对抗癌活性同样起着重要的作用，配体促进了配合物进入癌细胞的跨膜运动，并由此而影响配合物的抗癌活性[11]。酰腙类化合物是由酰肼和醛酮缩合的产物，分子中有酰基氧、亚胺基氮和其他取代基上的配位原子，且由于酰腙基团存在酮式和烯醇式，使酰腙化合物表现出多样的配位形式和较强的生物活性[12-14]，近年来，国内外许多研究人员研究发现酰腙类化合物具有抗癌、杀菌、杀虫、消炎等多种活性[15-17]，且其代谢产物均系低毒或无毒。为了能够筛选出具有更多、更高生物活性以及新型、高效、低毒、广谱的抗癌药物，本文用二对甲基苄基二氯化锡分别与2-羰基丙酸苯甲酰腙、2-羰基丙酸水杨酰腙反应，合成了2个取代苄基锡配合物，初步研究了配合物对癌细胞及正常人体细胞的体外抑制活性，以及与小牛胸腺DNA的相互作用。

1　实验部分

1.1仪器和试剂

IR用日本岛津Prestige-21红外光谱仪(4 000～400 cm-1，KBr压片)测定；1H和13C NMR用Bruker AVANCE核磁共振仪测定；元素分析用PE-2400(Ⅱ)元素分析仪测定；晶体结构用Bruker SMART APEXⅡCCD单晶衍射仪测定；荧光光谱用日本日立F-7000荧光光谱仪测定；热重用德国NETZSCH TG 209 F3热重分析仪，熔点用北京泰克X-4双目体视显微熔点测定仪测定(温度计未经校正)。

2-羰基丙酸芳甲酰腙参考文献[18]方法合成。溴化乙锭(EB)、小牛胸腺DNA、三羟甲基氨基甲烷(Tris)为Sigma-Aldrich公司产品，其它试剂均为分析纯，溶剂参考文献[19]方法纯化，水为超纯水。Tris-HCl (0.01 mol·L-1)缓冲溶液通过称取一定量Tris用0.1 mol·L-1的盐酸溶液调至pH值为7.40，使用前配制；小牛胸腺DNA的纯度通过比较260和280 nm处的吸光度来确定(A260/A280=1.8～1.9)，用所需pH值条件下缓冲溶液配制，浓度通过测定260 nm处的吸光度计算而得(ε260=6 600 L·mol-1·cm-1)，其储备液置于4℃保存；溴化乙锭溶液通过称取适量溴化乙锭固体，用pH=7.40的Tris-HCl(0.01 mol·L-1)缓冲溶液配制。

1.2合成

1.2.1二对甲基苄基二氯化锡的合成

[20-21]方法，在250 mL三口烧瓶内加入17.81 g(0.15 mol)锡粉，加0.27 mL(0.015 mol)水润湿，再加入120 mL甲苯充分搅拌成悬浊液。加热甲苯至沸腾，在3 min内滴加21.09 g(0.15 mol)对甲基氯苄，搅拌回流5 h结束反应。冷却至室温后抽滤，用丙酮提取固体物，滤出锡粉，减压蒸出丙酮，得白色固体，30℃真空干燥48 h后称重17.9 g，收率为60%；m.p.225～226℃。元素分析(C16H18Cl2Sn)：实测值(计算值，%)：C，48.01(48.05)；H，4,59(4.54)。IR (KBr，cm-1)：3 044，3 019 ν(Ar-H)，2 921，2 857 ν(C-H)，420 ν(Sn-C)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 7.05(d，J= 7.6 Hz，4H)，6.95(d，J=7.6 Hz，4H)，3.12(s，4H)，2.32(s,6H)。13C NMR(100 MHz，DMF-d7)：δ 136.96,133.90, 129.42，128.50，46.39，20.50。

图1　配合物的合成线路图Fig.1　Synthesis of the complexes

1.2.2配合物(1、2)的合成

于50 mL圆底烧瓶中，加入1 mmol 2-羰基丙酸苯甲酰腙或2-羰基丙酸水杨酰腙，1 mmol二对甲基苄基二氯化锡，25 mL无水乙醇或无水甲醇，搅拌回流12 h。冷却，过滤，旋转蒸发除溶剂，用乙醇或甲醇重结晶，得淡黄绿色晶体1或2。

配合物1：晶体0.434 g，产率75%。m.p.116～119℃(dec)。元素分析(C56H64N4O8Sn2)：实测值(计算值，%)：C，58.25(58.06)；H，5.53(5.57);N，4.82(4.84)。IR(KBr，cm-1)：3 018 ν(Ar-H)，2 974，2 920 ν(C-H)，1 606，1 394 ν(COO)，1 510 ν(C=N-N=C)，1 207 ν(CO)，570 ν(Sn-O)，549 ν(Sn-O-Sn)，503 ν(Sn-N)，455 ν(Sn -C)。1H NMR(500 MHz，CDCl3)：δ 8.01(d，J=7.5，1H)，7.56(t，J=7.3 Hz，1H)，7.47～7.44(m，2H)，7.29(d，J= 7.9，1H)，7.20(d，J=7.9，1H)，7.05(d，J=7.8 Hz，1H)，6.95(d，J=7.9 Hz，1H)，6.86(m，5H)，3.73(q，J=7.0 Hz，2H)，3.13(m，4H)，2.18(s，6H)，2.08(s，3H)，1.24(t，J= 7.0 Hz，3H)。13C NMR(126 MHz，CDCl3)：δ 174.83，159.58，147.81，132.64，129.69，129.28,129.11,128.66, 128.20,128.16,128.03,58.51,32.20,20.89，18.41,13.01。

配合物2：晶体0.395 g，产率68%。m.p.95～97℃(dec)。元素分析(C54H60N4O10Sn2)：实测值(计算值，%)：C 55.79(55.84)，H 5.20(5.26)，N 4.82(4.89)。FT-IR(KBr，cm-1)：3 620 ν(-OH)，3 045，3 018 ν(Ar-H)，2 920，2 849 ν(C-H)，1 616，1 381 ν(COO)，1 512 ν(C =N-N=C)，1 252 ν(C-O)，592 ν(Sn-O)，555 ν(Sn-OSn)，505 ν(Sn-N)，446 ν(Sn-C)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 11.22(s，1H)，8.10(d，J=7.6 Hz，1H)，7.49～7.45(t，J=7.9 Hz，1H)，7.01～6.95(m，2H)，6.84～6.75(m, 8H)，3.50(s，3H)，3.31(s，4H)，2.18～2.12(s，6H)，1.91(s，3H)。13C NMR(100 MHz，CDCl3)：δ 175.49，160.78，150.96，135.48，134.48，132.76，130.30,129.27,129.00, 128.25，118.89，117.31，115.53，35.76，20.74，12.80。

1.3晶体结构测定

选取尺寸为0.21 mm×0.20 mm×0.20 mm(1)和0.21 mm×0.20 mm×0.20 mm(2)的配合物晶体，在Bruker SMART APEXⅡCCD单晶衍射仪上，采用经石墨单色化的Mo Kα射线(λ=0.071 073 nm)，以φ-ω扫描方式收集衍射数据。全部数据经Lp因子和多重扫描吸收校正。晶体结构由直接法解出，混合加氢法给出在晶胞中的位置坐标。对氢原子和非氢原子分别采用各向同性和各向异性热参数进行全矩阵最小二乘法修正，全部结构分析计算工作采用Shelxtl程序系统完成[22]。

CCDC：1487539，1；1053263，2。

表1　配合物的晶体学数据Table1　Crystallographic data of the complexes

续表1

1.4体外抗癌活性测定

将待测药物溶于少量DMSO，用水稀释至所需浓度，保持最终DMSO浓度＜0.1%。NCI-H460、HepG2、MCF-7和HL-7702细胞株取自美国组织培养库(ATCC)。用含10%胎牛血清的RPMI 1640 (GIBICO公司)培养基，在5%(体积分数)CO2、37℃饱和湿度培养箱内进行体外培养。体外抗癌药敏试验是通过MTT法测定。数据处理使用Graph Pad Prism version 7.0程序，化合物IC50通过程序中具有S形剂量响应的非线性回归模型进行拟合得到。

1.5与DNA相互作用实验

在5 mL容量瓶中分别加入小牛胸腺DNA、EB及不同浓度的配合物溶液，混匀，放置3.5 h，分别扫描荧光光谱，激发波长为258 nm，发射波长见图谱，激发和发射光谱扫描狭缝宽度均为5.0 nm。

2　结果与讨论

2.1谱学研究

配合物2分子中含有酚羟基，因而在红外光谱3 620 cm-1处出现羟基的特征吸收；配合物1、2分别在1 510和1 512 cm-1处的吸收峰归属为酰腙(C=N-N=C)键的特征吸收[18,23]，羧基的反对称伸缩振动峰分别在1 606、1 616 cm-1，对称伸缩振动峰分别在1 394、1 381 cm-1处，反对称伸缩振动频率和对称伸缩振动频率之差为212、235 cm-1，表明2个配合物中的羧酸根都是以单齿形式与Sn配位；配合物1的中心锡原子的配位键的特征峰ν(Sn-O)、ν(Sn-O-Sn)、ν(Sn-N)和ν(Sn-C)分别位于570、549、503和455 cm-1处[24-28]，配合物2相应的配位键的特征峰分别位于592、555、505、446 cm-1处，表明2和1有着相似的结构。

在1H NMR谱中，其各组峰的积分面积之比与预期结构的各组质子数相对吻合[29-31]；对比配合物1、2不同之处在于，配合物2上的酚羟基氢质子出峰在δ 11.22处，配合物1中参与配位的乙醇分子上的甲基、亚甲基分别出峰在δ 1.24、3.72处，配合物2中参与配位的甲醇分子上的甲基出峰在δ 3.50处，2个配合物的其余氢质子出峰均相应保持一致；在13C NMR谱中，配合物1、2的羧基碳分别出现在δ 174.83、175.49处，酰肼碳分别出现在δ 159.59、160.78处，亚氨基碳分别出现在δ 147.81、150.96处，其余各组峰与理论推测结构碳原子数相吻合[29]；2个配合物的氢质子以及碳出峰相应保持一致，说明2个配合物结构的类似，与X射线单晶衍射结果一致。

2.2晶体结构

配合物的主要键长和键角数据列于表2，分子结构见图2、3。两个配合物均为双锡核分子，分子中存在1个Sn2O2平面中心四元环，环的中心就是整个分子的对称中心，四元环由羧基氧原子以μ3-桥联配位Sn原子，且与2个锡原子的键长不等，其中1中Sn1-O2：0.235 6(2)nm，2中Sn1-O3：0.234 7(3) nm，均属于正常Sn-O共价键长；而1中Sn1-O2i：0.269 6(2)nm，2中Sn1-O3i：0.269 0(3)nm，大于Sn-O共价键长，但是小于锡原子与氧原子范氏半径之和，比文献报道[27,32-33]相似配合物的Sn-O略长。

图2　配合物1的分子结构图(椭球率30%)Fig.2　Molecular structure of complex 1 with 30% probability ellipsoids

表2　配合物的部分键长和键角Table2　Selected bond lengths(nm)and bond angles(°)of the complexes

图3　配合物2的分子结构图(椭球率30%)Fig.3　Molecular structure of complex 2 with 30% probability ellipsoids

在配合物1结构中，Sn1与来自配体中的2个氧原子O1和O2，1个亚氨基氮原子N2，1个配位乙醇氧原子O4，来自2个对甲基苄基中的亚甲基碳原子C11和C19以及来自另1个配体分子中的O2i等配位，形成七配位五角双锥构型。O1、O2、O4、N2、O2i占据了赤道平面的5个位置，2个亚甲基碳原子C11和C19则占据了该平面两侧的轴向位置，轴向C11-Sn1-C19键角为162.97°，相比于180°偏离了17.03°，且赤道平面的5个原子与中心锡原子的键长及键角也不等，因此该配合物中心锡原子为畸变七配位五角双锥构型。配合物2与1分子相类似，键参数差异不大，中心锡原子也为畸变七配位五角双锥构型。在2个配合物结构中，Sn-N键长为：1：0.223 3(3)nm，2：0.224 7(4)nm，与文献[25,34-35]报道相似。

2.3热稳定性研究

为了研究配合物的热稳定性，采用NETZSCH TG 209 F3热重分析仪，在空气氛下，加热速度为20℃·min-1，气体流速为20 mL·min-1，在40～700℃范围内对配合物进行热重测试。如图4、5所示，随温度的升高，配合物发生相似的失重过程，观察到3个失重阶段。在初始阶段40～150℃，配合物1失重为6.71%，2为5.63%，分别对应配合物失去1个配位溶剂分子；配合物1、2的第二阶段与第三阶段界限均相对模糊，在150～700℃范围内失重，对应配合物分子失去2个2-羰基-3-苯基丙酸芳甲酰腙配体及4个对甲基苄基，最终稳定在约26.22%(1)和25.92%(2)，残余物与SnO2的计算含量25.89%(1)及25.80%(2)吻合；上述热分析结果表明配合物1结构在116℃之前，配合物2结构在95℃之前可稳定存在。

图4　配合物1的热重分析Fig.4　Thermogravimetric analysis curve of the complex 1

图5　配合物2的热重分析Fig.5　Thermogravimetric analysis curve of the complex 2

2.4体外抗癌活性研究

图6为配合物1、2及卡铂对4种细胞的抗增殖作用的计量依赖性关系。表3列出了配合物1、2及卡铂对体外培养癌细胞NCI-H460(人肺癌细胞)、HepG2(人肝癌细胞)、MCF-7(人乳腺癌细胞)以及HL-7702(正常人体肝细胞)的半抑制浓度。从图6及表3中数据可知，配合物1、2对3种癌细胞都有明显的抑制作用，其中配合物1对3种癌细胞的抑制作用与卡铂相当，配合物2的抑制作用明显优于卡铂；在对正常人体细胞毒性试验中，配合物1对HL-7702细胞的毒性与癌细胞相当，配合物2对HL-7702的细胞毒性远小于癌细胞，与卡铂相近；因此配合物2有望进一步化学优化后作为抗癌药物的候选化合物；配合物1、2分子结构差异仅为配体苯环上的羟基，由此推测配合物1、2对癌细胞抑制活性及正常人体细胞毒性的差异与配合物分子的亲疏水性存在一定关联[36-37]。

图6　配合物及卡铂对NCI-H460、HepG2、MCF-7、HL-7702细胞体外培养72 h的存活率曲线Fig.6　Representative graphs show survival of H460,HepG2,MCF-7 and HL-7702 cells grown for 72 h in the presence of increasing concentrations of 1,2 and carboplatin in vitro

2.5配合物与DNA-EB作用的荧光光谱研究

溴化乙锭(EB)是一种荧光染料，但其本身的荧光很弱。在DNA溶液中，EB能平行地嵌入到双螺旋DNA内部的碱基对之间，从而使荧光显著增强。当配合物与EB的DNA溶液共存时，便会发生竞争反应，配合物可能把EB从DNA双螺旋中挤出，导致荧光强度发生猝灭，因而EB可用作DNA结构的荧光探针[38]。

图7、8分别为不同浓度的配合物1及2对EB-DNA复合体系的荧光淬灭曲线。加入配合物1或2后，DNA-EB体系的荧光均明显降低，说明配合物1或2的存在使DNA-EB体系的荧光产生了猝灭；配合物1与EB-DNA复合体系的作用根据Stern-Volmer校正方程[39-40]：I0/I=1+(KSV+K)ccomplex+ KSVKccomplex2，由曲线拟合推断其作用属于动态和静态联合猝灭，表明配合物1既可以与DNA分子中的磷酸基团静电结合，使DNA分子轴向收缩，把EB从DNA分子的碱基对中挤出;又可以与DNA分子中的碱基基团配位结合，取代DNA分子碱基对中的EB，这两种作用都导致DNA-EB体系荧光的猝灭，与文献报道[21]相似；配合物2与EB-DNA复合体系的作用根据经典Stern-Volmer方程[41]：I0/I=1+ KSVccomplex，由曲线拟合推断其作用属于静态猝灭，计算出配合物与DNA作用的猝灭常数KSV为1.0×105L·mol-1，比文献[41]报道的结合常数大，表明配合物与DNA存在较强的插入作用，推测可能是配合物的中心锡原子与DNA分子中的碱基基团配位结合，配合物中的端基配体芳环插入到DNA的碱基对中，竞争了EB与DNA的结合，把EB从DNA分子的碱基对中挤出；结合配合物对癌细胞的体外抑制活性分析，配合物1、2的抗肿瘤活性与DNA的结合能力相关，杀死肿瘤细胞很可能是通过配体和有机锡的协同效应[42]与DNA相互键合所致[41]。

图7　配合物1与EB-DNA体系相互作用的荧光光谱图Fig.7　Effects of complex 1 on the fluorescent spectra of EB-DNA system

图8　配合物2与EB-DNA体系相互作用的荧光光谱图Fig.8　Effects of complex 2 on the fluorescent spectra of EB-DNA system

3　结论

二对甲基苄基二氯化锡分别与2-羰基丙酸(苯甲酰基)腙及2-羰基丙酸(水杨酰基)腙反应，合成了2个取代苄基锡配合物(1、2)；结构分析表明，2个配合物分子均为双锡核分子，以Sn2O2四元环为中心对称，且锡原子与配位原子形成七配位畸变五角双锥构型。热分析结果表明，在空气氛下，配合物1在116℃、2在95℃以下可稳定存在。研究了配合物1、2对癌细胞NCI-H460、HepG2、MCF-7以及正常人体肝细胞HL-7702的体外抑制活性，结果表明配合物1、2对3种癌细胞都有明显的抑制作用，但配合物2对HL-7702的细胞毒性小于1，故配合物2有望作为抗癌药物的候选化合物；在Tris-HCl缓冲溶液中，以EB做为荧光探针，用荧光光谱法初步研究了配合物与小牛胸腺DNA的相互作用，结果表明配合物1与小牛胸腺DNA作用是插入结合与静电结合共同作用所致，配合物2与小牛胸腺DNA作用是插入结合作用所致。

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Syntheses,Crystal Structures and Biological Activity of the 2-Oxo-propionic Acid Aroyl Hydrazone Di-4-methylbenzyltin Complexes

ZHANG Zhi-Jian＊JIANG Wu-Jiu TAN Yu-Xing LIU Yang ZHU Xiao-Ming ZHANG Fu-Xing KUANG Dai-Zhi
(Key Laboratory of Functional Organometallic Materials of Hengyang Normal University,College of Hunan Province; College of Chemistry and Material Science,Hengyang Normal University,Hengyang,Hunan 421008,China)

Di-4-methylbenzyltin dichloride has been synthesized via the reaction of the tin powder with the 4-methylbenzyl chloride in the hydrous toluene.Two substituted benzyltin complexes has been synthesized via the reaction of the 2-oxo-propionic acid aroyl hydrazone with the di-4-methylbenzyltin dichloride.The complexes 1 and 2 have been characterized by IR,1H NMR,13C NMR spectra,elemental analysis and the crystal structures have been determined by X-ray diffraction.In vitro antitumor activities of both complexes were evaluated by the 3-(4,5-dimethylthiazoly-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide(MTT)assay against three human cancer cell lines (MCF-7,HepG2,NCI-H460)and human cell line(HL-7702).Two complexes exhibited strong antitumor activity, moreover,2 was less toxic than 1.The interaction between complexes and calf thymus DNA were studied by EB fluorescent probe.The interaction of 1 with calf thymus DNA were intercalation and electrostatic attraction, however,that of 2 was only intercalation.CCDC:1487539,1;1053263,2.

organotin complex;hydrazone;synthesis;crystal structure;biological activity

O614.43+2

A

1001-4861(2016)11-2003-09

10.11862/CJIC.2016.266

2016-07-02。收修改稿日期：2016-10-07。

湖南省自然科学基金(No.2016JJ4008,2016JJ5004)、湖南省科技计划项目(No.2015JC3060)和衡阳师范学院科学基金项目(No.15A02)资助。＊通信联系人。E-mail：17339551@qq.com