力朴素联合顺铂新辅助化疗宫颈癌的效果观察

陈 璐，周 黎



·临床医学·

·论著·

力朴素联合顺铂新辅助化疗宫颈癌的效果观察

陈 璐，周 黎

目的 探究力朴素联合顺铂新辅助化疗对宫颈癌患者骨桥蛋白(OPN)、血管内皮生长因子(VEGF)、缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)及微血管密度(MVD)水平的影响。方法 选取2014年1月-2016年1月在我院治疗的宫颈癌患者96例，按数字表法随机分成2组，各48例。实验组患者采用力朴素联合顺铂化疗，对照组采用5-氟尿嘧啶联合顺铂化疗。检测并比较2组患者治疗前后OPN、VEGF、HIF-1α及MVD水平数据。结果 与治疗前相比，在OPN、VEGF、MVD及HIF-1α指标上，2组患者均表现出显著降低，差异具有统计学意义(P<0.05)，且治疗后，实验组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。结论 力朴素与顺铂联合新辅助化疗应用于宫颈癌的治疗，能够有效抑制OPN、VEGF及HIF-1α的表达，降低MVD水平。

宫颈癌； 力朴素； 顺铂；新辅助化疗

宫颈癌(cervical cancer)作为女性群体中最为普遍的恶性肿瘤之一，近年来发病趋于年轻化，这对女性的生殖健康形成了重大威胁[1-2]。宫颈癌的发病原因与多因素、多基因相关，其治疗方式也从早期简单的手术或放疗发展到现在结合新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NACT)综合治疗，手术前或放疗前对患者进行新辅助化疗，有助于缩小瘤体、减少肿瘤细胞和微转移等，从而提高临床的治疗效果[3-5]。特别是针对局部晚期宫颈癌患者的治疗，新辅助化疗联合手术不但可以有效改善预后，还可保护患者阴道及卵巢功能[6]。其不足在于，部分患者对新辅助化疗不敏感，不但治疗效果差，还可能延误患者病情，增加不良反应[7-9]。本研究通过免疫组化法检测宫颈癌患者采用力朴素联合顺铂新辅助化疗前后癌组织中骨桥蛋白(osteopontin,OPN)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factors, VEGF)、缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)水平变化，利用Weidner技术[10]对微血管密度(microvessel density，MVD)水平变化进行评定，从而指导宫颈癌患者的临床治疗。报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年1月-2016年1月在我院治疗的宫颈癌患者96例，按数字表法随机分成实验组和对照组。实验组48例，年龄27～56岁，平均年龄(40.2±2.8)岁；对照组48例，年龄28～58岁，平均年龄(39.8±3.1)岁。临床分期上，实验组Ⅱb期13例，Ⅲa期10例，Ⅲb期16例，Ⅳ期9例；对照组Ⅱb期10例，Ⅲa期12例，Ⅲb期15例，Ⅳ期11例；病理分型上，实验组鳞癌34例，腺癌10例，腺鳞癌4例；对照组33例，腺癌11例，腺鳞癌4例。对比分析2组患者年龄、临床分期及病理分型等差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法

所有患者均在化疗前12 h及6 h分别服用20 mg地塞米松，术前30 min静脉滴注40 mg奥拉美唑和50 mg苯海拉明。实验组静脉滴注135～175 mg/m2力朴素(南京思科药业有限公司，国药准字H20030357号)及50～75 mg/m2顺铂(江苏豪森药业股份有限公司，国药准字H20040812号)，静脉滴注均在3 h内完成，3周1个疗程。对照组静脉滴注4 g/m25-氟尿嘧啶(天津金耀氨基酸有限公司，国药准字H12020959号)及75 mg/m2顺铂(江苏豪森药业股份有限公司，国药准字H20040812号)，静脉滴注在3 h内完成，4周为1个疗程。实验组与对照组均完成2个疗程的化疗。所有患者在完成2个疗程的化疗后，于第3周进行宫颈癌根治术治疗，取化疗前及术后肿瘤组织制成免疫组化检测标本。染色试剂盒选用福州迈新生物技术开发有限公司产品，经常规HE染色及免疫组化染色，免疫组化采用EnVision两步法，染色步骤按照试剂盒说明进行。

1.3 疗效评估及检测指标

1.3.1 OPN及HIF-1α水平的测定 根据切片标本的染色程度及其所含阳性细胞数占比综合考虑计分。与背景着色比较，染色程度计分标准[11]：不显色计0分，淡黄色计1分，棕黄色计2分，棕褐色计3分。阳性细胞占比评分标准[12]：占比小于等于25%计0分，占比大于25%小于等于50%计1分，占比大于50%小于等于75%计2分，占比大于75%计3分。综合评分=染色程度评分+阳性细胞占比评分，综合评分在0～1之间为阴性，在2及以上为阳性。

1.3.2 VEGF水平的测定 胞质、胞膜或胞浆被染色成黄色或更深的细胞被称为阳性细胞。在400倍光镜辅助下，随机选取3个区域，采用网格计数法对区域内阳性细胞进行测定，取均值。

1.3.3 MVD水平的测定 在400倍光镜辅助下，采用Weidner法对微血管密度进行评定。把胞膜或者胞质内含有棕黄色染色区域的细胞视为1个微血管，按此标准确定3个微血管最为密集区，通过计算机计算200倍光镜下该区域的微血管数，取平均值。

1.4 统计学处理

数据统计和分析采用SPSS 19.0软件进行，计量资料采用均数±标准差(x±s)表示，组间比较采用t检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后OPN及HIF-1α水平变化

通过免疫组化法对2组患者化疗前后组织标本进行检测，综合评定2组患者染色程度得分及阳性细胞占比得分发现，治疗前2组间差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后2组患者OPN及HIF-1α水平均较治疗前有所降低，差异有统计学意义(P<0.05)；实验组治疗后各指标水平均显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者治疗前后OPN及HIF-1α水平变化比较(例，每组n=48)

注：与同组治疗前比较aP<0.05，与对照组治疗后比较bP<0.05。OPN为骨桥蛋白，HIF-1α为缺氧诱导因子-1α

2.2 2组患者治疗前后VEGF及MVD水平变化

治疗前2组患者MVD水平差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后，实验组显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 治疗前后2组患者VEGF及MVD计数比较(x±s，每组n=48)

注：与同组治疗前比较aP<0.05，与对照组治疗后比较bP<0.05。VEGF为血管内皮生长因子，MVD为微血管密度

3 讨论

针对宫颈癌的治疗，目前主要仍是采用手术治疗，但多数患者就诊时已处于晚期，并且子宫颈本身结构特殊，手术难度较高，因而并不能取得很好的预期疗效[13-16]。在进行宫颈癌根治术前，进行2～3个疗程的化疗，从而达到减小瘤体、降低微转移等疗效，可有效提升整个手术的临床疗效。

OPN是一种磷酸糖蛋白，多分布在瘤体中，可影响基因的表达，与肿瘤联系密切[17]。有研究[18]发现，宫颈癌中，OPN异常高表达可提升机体肿瘤侵袭能力，可根据OPN水平预测宫颈癌化疗治疗的临床疗效。VEGF具有促进血管形成及内皮细胞增殖的功效，其高表达会导致新生血管结构缺陷、通透性过大等缺陷，不仅可引发肿瘤的快速生长，还会引起癌细胞由间隙进入血液转移。崔琪等[19]研究发现，VEGF的表达在宫颈癌各时期均处于较高水平，其程度与血管密度呈现正相关。HIF-1α产生于低氧环境下，与肿瘤生长、血管形成等均存在联系，其表达异常升高会促使肿瘤血管增殖。

力朴素即紫杉醇脂质体，是细胞生长抑制剂的一种，可通过特异性结合阻断细胞骨架蛋白的解聚，在细胞进行有丝分裂阶段，阻止纺锤体及纺锤体丝的产生，从而能够阻碍肿瘤细胞的增殖，因而被广泛应用于宫颈癌化疗中[20]。NACT的用药方案在临床上存在很多方案，其中一些方案并不仅不能取得良好临床疗效，还存在较多的不良反应[21]。宫颈癌化疗的用药是以铂类为基础的联合化疗，顺铂是应用较广的抗癌铂类，它可直接消灭肿瘤细胞，可抑制微血管增加并促进其凋亡。有相关研究表明，力朴素与顺铂联合应用NACT有助于宫颈癌患者的长期生存率。本研究选用力朴素联合顺铂组的临床疗效及预后均显著优于5-氟尿嘧啶联合顺铂组，在抑制OPN、HIF-1α及VEGF的表达、降低MVD上，均显著优于对照组，具备更好的临床疗效及预后。

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(本文编辑：莫琳芳)

Effects of paclitaxel liposome combined with cisplatin on the levels of OPN, VEGF, HIF-1α and MVD in the patients with cervical cancer

Chen Lu, Zhou Li

(Department of Obstetrics and Gynecology, Affiliated Hospital of Jianghan University, Wuhan 430015,China)

Objective To explore the effects of paclitaxel liposome combined with cisplatin on the levels of osteopontin (OPN), vascular endothelial growth factor (VEGF), hypoxia-induced factor-1α (HIF-1α) and microvascular density (MVD) in the patients with cervical cancer.Methods Ninety-six cases of cervical cancer admitted into our hospital for treatment from January 2014 to January 2016 were selected for the study, and they were randomly divided into 2 groups, each consisting of 48 cases. The patients of the experiment group were given the treatment of chemotherapy of cisplatin combined with paclitaxel liposome, while the patients of the control group were treated with chemotherapy of cisplatin plus fluorouracil. The levels of OPN, VEGF, HIF-1α and MVD were detected and recorded both before treatment and after 2 courses of chemotherapy. Then, statistical differences were compared and analyzed both before treatment and after treatment between the 2 groups.Results As compared with those before treatment, the levels of OPN, VEGF, MVD and HIF-1α were all significantly decreased for the patients of both groups (P<0.05), Furthermore, after treatment, the levels of the experimental group were significantly lower than those of the control group, and statistical significance could be seen when comparisons were made between them (P<0.05).Conclusion The application of paclitaxel liposome combined with cisplatin to the treatment of cervical cancer could effectively inhibit the expressions of OPN, VEGF and HIF-1α and decrease the level of MVD.

Cervical cancer; Paclitaxel liposome; Cisplatin; NACT

430015 武汉，江汉大学附属医院妇产科(陈璐)；武汉市中医医院科教科(周黎)

R737.33

A [DOI] 10.3969/j.issn.1009-0754.2016.05.019

2016-04-27)