盐酸二甲双胍片联合杞菊地黄丸治疗气阴两虚型糖尿病视网膜病变的疗效

王 琴

(贵州省黔西南州人民医院眼科，贵州 兴义 562400)



盐酸二甲双胍片联合杞菊地黄丸治疗气阴两虚型糖尿病视网膜病变的疗效

王 琴

(贵州省黔西南州人民医院眼科，贵州 兴义 562400)

目的 探讨盐酸二甲双胍片联合杞菊地黄丸治疗气阴两虚型糖尿病视网膜病变(DR)的临床疗效。方法 气阴两虚型的2型糖尿病DR患者110例，应用随机数表分为实验组和对照组各55例，两组患者均给予降压、降脂治疗，在此基础上对照组皮下注射生物合成胰岛素治疗，实验组给予盐酸二甲双胍片与杞菊地黄丸联合治疗；对比两组治疗前后相关生化指标水平、视网膜病变程度、低视力生活质量量表(CLVQOL)评分及中医症状积分及治疗有效率。结果 治疗后两组血压、血脂、糖代谢相关指标均有所改善，但与治疗前相比，对照组无统计学差异(P>0.05)，实验组差异显著(P<0.05)；治疗后实验组视力、眼底出血、微动脉瘤及黄斑水肿状况均比治疗前改善明显(P<0.05)，而对照组几乎无变化(P>0.05)；治疗后实验组疗效指数及治疗总有效率明显高于对照组(P<0.05)。结论 盐酸二甲双胍片联合杞菊地黄丸治疗气阴两虚型DR，能显著改善患者视力，降低视网膜病变程度，维持血糖及其他生化指标稳定，其疗效明显高于单纯应用胰岛素。

盐酸二甲双胍片；杞菊地黄丸；气阴两虚型；糖尿病视网膜病变

糖尿病性视网膜病变(DR)是由胰岛素及细胞代谢异常导致眼组织、神经及血管微循环发生病变，造成眼视功能损坏，引发视力减退或失明；是糖尿病常见的并发症之一〔1，2〕。历代中医辨证DR属于“视瞻昏渺”、“暴盲”范畴，现代称为“消渴目盲”，多以消渴病日久，阴亏液少，不能上承目络，目睛失养；或阴虚燥热，虚火上炎，灼伤目络兼伤气，而致视物模糊，甚则失明，故气阴两虚为其主要中医病理特征〔3〕。本文选择杞菊地黄丸联合盐酸二甲双胍片治疗气阴两虚型DR，考察临床疗效。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选择2013年2月至2015年1月在我院住院治疗的中医诊断为气阴两虚型的2型糖尿病(T2DM)患者110例为研究对象，应用随机数字表分为实验组和对照组，各55例(110眼)。实验组男35例，女20例，年龄32～68〔平均(46.8±15.7)〕岁，视力4.2～4.5，T2DM病程5～13年，DR病程8个月～8年；根据眼底检查和眼底荧光血管造影(FFA)结果进行DR分期，单纯期22例(40.0%)、增殖前期26例(47.27%)、增殖期7例(12.73%)。对照组男38例，女17例，年龄35～66〔平均(48.2±14.5)〕岁，视力3.9～4.6，T2DM病程5～12年，DR病程9个月～8年；DR分期为单纯期20例(36.36%)、增殖前期27例(49.09%)、增殖期8例(14.55%)。两组患者的性别、年龄及视力等一般资料均无统计学差异(P>0.05)。

1.2 选择标准 糖尿病诊断标准参照中华糖尿病学会于1999年正式采用的诊断标准和分型〔4〕，参照1984年第三次全国眼科学术会议制定的DR分期标准对DR进行分期〔5〕，根据Sigelman提出的标准将糖尿病黄斑病变分为局部性黄斑水肿、弥漫性黄斑渗漏、缺血性黄斑变性和增殖性黄斑病变4期〔6〕。中医诊断标准参照《中西医结合内科学》〔7〕，分为气阴两虚和淤血内阻两大类。临床主症包括：(1)视物不清楚；(2)双目干涩；(3)口咽干，形体消瘦；(4)肢体出现麻木及疼痛等现象；(5)舌质暗或见瘀斑，苔薄白或少苔。次症包括：(1)疲倦乏力，失眠多梦或心悸健忘；(2)五心烦热或骨蒸潮热；(3)心慌气短，自汗或盗汗；(4)面色萎黄；(5)大便燥结；(6)脉沉细或细数。患者具备视物模糊症状加其他主症2项，同时有兼症1～2项，则归属为气阴两虚型。纳入标准：(1)符合T2DM诊断标准；(2)符合DR分期诊断标准；(3)符合中医气阴两虚、淤血内阻辩证标准；(4)年龄≥30岁，同意参与研究，并签署知情同意书。排除标准：(1)1型糖尿病；(2)有严重影响视力的其他眼部病变；(3)有严重心血管系统及其他等影响患者生化指标的疾病；(4)有精神疾病或交流沟通有障碍的；(5)妊娠或哺乳期妇女；(6)伴有玻璃体积血且看不清眼底者。

1.3 治疗方法 所有患者均于住院后采取常规降血糖治疗，包括T2DM、DR相关知识教育，控制饮食及指导患者进行适量的运动，并对合并的其他疾病进行对症治疗。对照组患者给予合成胰岛素注射液(预混30R，诺和灵，丹麦诺和诺德公司生产，产品批号DVC1021)皮下注射，根据病情给予不同的剂量。治疗组患者给予口服盐酸二甲双胍片(深圳中联制药股份有限公司，产品批号1501075)0.25 g/次，3次/d；同时联合杞菊地黄丸(浓缩丸，太极集团，产品批号14120038)，8丸/次，3次/d，两组患者均给药30 d为1个疗程，3个疗程连续治疗后观察疗效。

1.4 观察指标

1.4.1 生化指标检测 分别于治疗前和治疗3个疗程后监测两组患者收缩压(SBP)及舒张压(DBP)，通过生化自动分析仪测定总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和空腹血糖(FPG)水平。糖化血红蛋白(HbA1c)采用葡萄糖氧化酶法检测；收集夜间8 h尿样本，检测尿微量蛋白(UAER)；同时检测空腹胰岛素(FINS)水平，计算胰岛素敏感指数(ISI)和抵抗指数(HOMA-IR)，ISI=1/(FINS×FPG)，HOMA-IR=FINS×FPG/22.5。

1.4.2 眼底病变检测 由同一位资深眼科医生分别于治疗前后对所有患者双眼进行视力、裂隙灯检查，并于散瞳后检查晶体及玻璃体；检查眼底，观察患者是否存在眼底出血及黄斑水肿等病变，并对患者进行眼底荧光素血管造影检查(FFA)，同时确定是否进行视网膜激光光凝治疗。

1.4.3 低视力生活质量量表(CLVQOL)评分和中医症状积分 患者的生活质量标准参考CLVQOL〔8〕。CLVQOL量表主要内容包括远视力、移动和光感、调节能力、读和精细工作和日常生活能力4个方面，满分100分。要求患者本人亲自填写，对于不便的患者采取口述、调查人员记录方式填写。问卷共发放110份，收回110份。参照卫生部颁布的《中药新药治疗糖尿病的临床研究指导原则》〔9〕制定中医症状评分表，治疗前后各1次。症状分为轻、中、重三级，主症对应评分依次计2、4、6分，次症对应评分依次计1、2、3分。疗效指数=(治疗前总积分-治疗后总积分)/治疗前总积分×100%。

1.4.4 疗效评定标准〔10〕显效：临床症状明显改善，证候积分减少≥70%；视力提高≥3行或达到发病前水平；HbA1c值下降至6.2%以下，或下降超过治疗前的30%；眼底病变(出血、渗出、微动脉瘤、黄斑和视网膜水肿)4项中有≥3项减轻。有效：证候积分减少≥50%；视力提高≥2行；HbA1c值下降超过治疗前的10%，但未达到显效标准；眼底病变(出血、渗出、微动脉瘤、黄斑和视网膜水肿)4项中有≥1项减轻；无效：证候积分减少<50%；视力无变化或下降；HbA1c值基本无变化；眼底病变无变化或加重。有效率=(显效+有效)/(显效+有效+无效)×100%。

1.5 统计学方法 应用SPSS19.0软件，计数资料采用χ2检验，计量资料组间比较采用t检验。

2 结 果

2.1 两组患者观察指标比较 治疗前两组患者各生化指标均无统计学差异(均P>0.05)。实验组治疗后血压、血脂、糖代谢相关指标均有明显改善(P<0.05)；对照组治疗后只有FPG比治疗前显著降低(t=3.016，P<0.05)，其余指标与治疗前相比均无明显变化(P>0.05)；治疗后，两组各生化指标均有统计学差异(均P<0.05)。见表1。

2.2 两组治疗前后视力以及视网膜病变程度比较 两组患者治疗前视力以及视网膜病变程度比较均无统计学差异(P>0.05)。治疗后，实验组普遍视力好转，视力<4.3比例明显减少(χ2=12.641，P<0.01)，视力>4.5明显增多(χ2=10.523，P<0.05)，微动脉瘤和黄斑水肿比例与治疗前相比显著减少(χ2=14.713，13.157，均P<0.01)；而对照组治疗前后视力状况以及眼底出血、糖尿病失明比例与治疗前无显著差异(P>0.05)，微动脉瘤和黄斑水肿比例与治疗前相比显著减少(χ2=10.317，8.756，均P<0.05)。治疗后两组患者视力以及眼底出血、微动脉瘤、黄斑水肿和糖尿病失明的发生率均有统计学差异(P<0.05)。见表2。

2.3 两组治疗前后CLVQOL评分和中医症状积分比较 治疗前，CLVQOL量表各方面单项评分以及总分无统计学差异(P>0.05)，治疗后实验组单项评分和总分均有所上升，对照组几乎无变化；两组4个方面评分以及总分差异均有统计学意义(P<0.05)。两组中医症状积分治疗前无统计学差异(P>0.05)，治疗后实验组中医症状积分显著下降(t=4.186，P<0.01)，对照组积分下降不明显。实验组疗效指数为50.02%，明显高于对照组的10.54%(t=4.189，P=0.007)。见表3。

表1 两组患者生化指标的比较

与治疗前比较：1)P<0.05；与对照组治疗后比较：2)P<0.05；下表同

表2 两组治疗前后视力以及视网膜病变程度比较〔眼(%),n=110眼〕

表3 两组治疗前后CLVQOL评分和中医症状积分比较±s)

2.4 两组疗效比较 实验组50例(110眼)，显效62眼(56.36%)，有效40眼(36.36%)，无效8眼(7.27%)，总有效率为92.73%；对照组50例(110眼)，其中显效37眼(33.64%)，有效39眼(35.45%)，无效34眼(30.91%)，总有效率为68.18%。实验组显效率及总有效率高于对照组(χ2=13.218，1.536；P=0.003，0.074)。

3 讨 论

DR发展过程中视网膜微血管及神经细胞病变是多因素相互协同的多阶段、多途径综合过程。高血糖、多元醇途径、糖基化终产物(AGEs)、甘油二酯激活蛋白激酶C系统、氧化应激和自由基、炎症反应以及细胞因子和细胞凋亡机制等对DR的发展有着极其重要的作用〔11〕。高血糖是DR发生和发展的主要危险因素，可引发DR周细胞选择性丢失、微血管瘤形成、内皮细胞增生以及新生血管形成等；还会导致醛糖还原酶活性增加，还原葡萄糖为山梨醇，而后者聚积使周细胞选择性丧失，毛细血管收缩能力丧失，进而造成血循环发生障碍，视网膜血流量调节作用局部丧失。此外，其还可引起机体蛋白质、脂类和基因发生糖基化反应，导致在基底膜和细胞内堆积大量的AGEs；以及提高组织内甘油二酯含量，使蛋白激酶C系统活化，最终视网膜微血管内皮细胞功能降低，增加血管通透性，加厚基底膜，使周围细胞损失，促使毛细血管微血管瘤的形成〔11〕。氧化应激和自由基过程是指葡萄糖自身氧化产生大量的活性氧族，易造成细胞通透性增加，DNA氧化受损，甚至细胞凋亡。同时有研究认为DR是一种慢性的炎症病变过程，白细胞代谢停滞导致微血管无灌注，使视网膜产生缺血现象；细胞因子和细胞黏附分子水平偏高，增加毛细血管通透性，引起视网膜出现渗出、出血及黄斑水肿等病变，提高血管生成素生成量，加速视网膜新生血管的形成，对视力造成损伤〔12〕。

中医研究认为：DR患者多阴虚燥热，伤阴同时伤气；阴津亏虚，气无所化，而致气阴两虚，血行无力，瘀血阻滞，目络瘀阻，引起血瘀及出血。气阴两虚型DR患者临床可见神疲乏力，少气懒言，自汗，咽干口燥，五心烦热，盗汗，舌红少津，舌体胖大有齿痕；肢体麻木疼痛，舌质紫暗，或有瘀斑；眼底可见视网膜静脉扩张，微血管瘤，出血斑等〔13〕。目前临床上多采取西药控制治标，控制血糖水平，中药之本，益气养阴，活血明目。本研究选用盐酸二甲双胍片联合杞菊地黄丸治疗气阴两虚型DR患者，一方面双胍类降糖药是T2DM患者首选药物之一，能通过抑制肝糖元异生而减少葡萄糖的来源，同时增强组织对葡萄糖的摄取和利用，增强胰岛素敏感性，抑制胰高血糖素的释放，对单纯期和增殖早期DR有显著疗效〔14〕；另一方面杞菊地黄丸中君药熟地黄滋阴养血、益肾填精力强，臣药枸杞与菊花相配伍，补肝肾、明目力强，酒萸肉和山药养阴益气、补脾肺肾，牡丹皮、茯苓与泽泻三药相合，既泄肝肾之火，又健脾渗湿，多用于肝肾亏虚之眩晕耳鸣、视物昏花、羞明畏光〔15〕。

研究结果显示常规治疗相比，中药杞菊地黄丸联合盐酸二甲双胍片能更好地降低患者血糖值，减小胰岛素抵抗力，增加敏感度。这可能是因为单纯西药只能控制气阴两虚型DR患者血糖值，而杞菊地黄丸中熟地滋阴养血、益精填髓，酒萸肉和山药养阴益气、补脾肺肾，改善气阴两虚状态，提高抵抗力；同时菊花清热、清肝明目。显著改善患者视力及眼底病变，降低患者失明风险，提高患者生活质量，改善机体中医体征。

1 杨凯博,胡悦东,刘 磊,等.眼轴长度与糖尿病性视网膜病变及其黄斑水肿相关研究〔J〕.中国实用眼科杂志,2015;33(5):517-22.

2 Whiting DR,Guariguata L,Weil C,etal.IDF diabetesat-las:global estimates of the prevalence of diabetes for 2011 and 2030〔J〕.Diabetes Res Clin Pract,2011;94(3):311.

3 王柔钧.糖尿病视网膜病变的中医治疗进展〔J〕.内蒙古中医药,2015;34(1):140-1.

4 赵昔良,叶益聪,张抒扬,等.美国糖尿病学会新版糖尿病诊断标准对择期冠状动脉造影患者糖代谢异常的筛查意义〔J〕.中华内科杂志,2015;54(4):302-6.

5 罗成仁.关于我国制定的糖尿病视网膜病变的分期标准〔J〕.中华眼底病杂志,1998;14(3):131.

6 汪 艳,任松森,邹 慧,等.OCT 在糖尿病黄斑病变中的应用研究〔J〕.中国实验诊断学,2015;19(10):1792-4.

7 余绍源.中西医结合内科学〔M〕.上海:科学出版社,2008:671-87.

8 Idil A,Ozen M,Atak N,等.土耳其文版低视力生活质量量表的效度和信度研究〔J〕.国际眼科杂志,2011;11(11):1880-5.

9 李旋珠.对《中药新药治疗糖尿病的临床研究指导原则》的思考〔J〕.光明中医,2009;24(5):801-3.

10 陈 阳,张丽华,封 敏,等.中西医结合治疗糖尿病视网膜病变82例临床观察〔J〕.实用临床医药杂志,2015;19(11):180-1.

11 李志坚,刘 平,张 璐,等.糖尿病性视网膜病变早期mfERG的研究〔J〕.现代生物医学进展,2007;7(10):1517-9.

12 刘晓佳,徐永敏,夏雪山,等.糖尿病视网膜病变的相关分子机制研究进展〔J〕.云南中医中药杂志,2014;35(10):78-82.

13 徐朝阳,刘光辉,刘 安,等.糖尿病视网膜病变患者中医体质特征分析〔J〕.山西中医学院学报,2013;14(5):41-3.

14 施 鹏,李婉湘.盐酸二甲双胍片对2型糖尿病神经病变患者氧化应激的作用〔J〕.中国实用神经疾病杂志,2014;17(8):19-21.

15 郑 伟.杞菊地黄丸治疗干眼症临床研究〔J〕.中医学报,2014;29(7):1053-4.

〔2015-11-17修回〕

(编辑 袁左鸣)

王 琴(1977-)，女，副主任医师，主要从事视网膜疾病方面的研究。

R587

A

1005-9202(2016)19-4775-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.19.047