依帕司他治疗糖尿病神经病变下肢溃疡的效果

陈鹤鸣 张晓军 陈 浩 马 珂

陕西省安康市中心医院内分泌科，陕西安康725000

依帕司他治疗糖尿病神经病变下肢溃疡的效果

陈鹤鸣 张晓军 陈 浩 马 珂

陕西省安康市中心医院内分泌科，陕西安康725000

目的评估依帕司他改善糖尿病神经病变下肢溃疡的效果。方法选择陕西省安康市中心医院2011年7月～2015年6月收治的2型糖尿病神经病变合并下肢溃疡患者（Wagner分级1～2级）62例，将其随机分为治疗组（32例）和对照组（30例），对照组仅常规控制血糖，治疗组在控制血糖的同时给予依帕司他口服，疗程12周。分析两组患者治疗后溃疡愈合率、溃疡缩小百分比以及溃疡缩小50%所需的时间。结果治疗12周后，治疗组溃疡愈合率为40.6%，对照组为33.3%，差异无统计学意义（P=0.46）；治疗组溃疡缩小60%的患者占47.4%，高于对照组（15.0%），差异有统计学意义（P=0.04）；治疗组溃疡缩小50%所需的中位时间为33.5 d，明显短于对照组（53.0 d），差异有统计学意义（P=0.04）。结论依帕司他能够缩短糖尿病神经病变下肢溃疡的愈合时间。

依帖司他曰糖尿病神经病变曰下肢溃疡

糖尿病神经病变是常见的糖尿病并发症之一，病变可累及中枢神经及周围神经，其中远端感觉神经病变最为常见，占所有糖尿病神经病变的50%以上［1］。病变多从肢体远端开始，逐步向近端发展，呈手套袜子样范围分布，以感觉障碍为主，伴有程度不同的自主神经症状，随着症状的加重，患者对肢体远端各种意外损伤欠敏感，如烫伤、热水烧伤、足部外伤引起溃疡等等［2-5］。自主神经病变引起的足不出汗致皮肤干裂，更易促进溃疡发生。足部溃疡的继发感染与动脉血栓形成可造成坏死和坏疽，最终将导致截肢。糖尿病神经病变主要发病机制之一就是高血糖状态激活多元醇通路（polyol pathway，PP），进而引起山梨醇堆积，山梨醇不易透过细胞膜，并导致细胞发生渗透性肿胀，使细胞结构和功能的完整性受到损害，其集聚于神经末梢，引起神经变性［6-7］。有报道认为，糖尿病神经病变是糖尿病足发生发展的高危因素之一［8］，足部溃疡是目前临床上最棘手的糖尿病慢性并发症之一，一旦发生，愈合困难，复发率也高。因此如果能够改善患者糖尿病引起的神经变性将可能有助于治疗合并的下肢溃疡［9］。醛糖还原酶（aldose reductase，AR）作为多元醇代谢通路的关键限速酶，与其发病密切相关［2-6］。大量动物实验和临床研究均表明醛糖还原酶抑制剂（aldose reductase inhibitors，ARIs）可有效改善糖尿病患者多元醇代谢通路异常，从而达到预防和延缓糖尿病神经病变的目的［10-11］。依帕司他（Epalrestat）是目前临床常用的ARIs之一，有报道认为，其能够改善周围神经的功能，增加神经纤维的数量，目前主要用于糖尿病神经病变的治疗［12-13］。但是最近一项动物实验表明依帕司他能够上调神经生长因子的表达而促进糖尿病小鼠伤口的愈合［14］，提示其可能对于糖尿病下肢溃疡具有一定疗效。本研究通过观察使用依帕司他的患者糖尿病足溃疡的愈合情况，分析其改善糖尿病下肢溃疡愈合的疗效。

1 料与方法

1.1 一般资料

选取2011年7月～2015年6月安康市中心医院（以下简称“我；”）内分泌科收治的62例2型糖尿病下肢溃疡患者（Wagner分级为1～2级），将其随机分为两组：治疗组32例，对照组30例。两组患者在年龄、性别、BMI、糖尿病并发症以及溃疡性质方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。Wagner分级标准［15］：0级，有发生溃疡高度危险因素，目前无溃疡；1级，足皮肤表面溃疡，临床上无感染；2级，较深的穿透性溃疡，深达肌腱或关节囊暴露，常合并蜂窝组织炎，无骨髓炎或深部脓肿，溃疡部位可存在一些特殊细菌，如厌氧菌、产气杆菌；3级，深部溃疡，常影响到骨组织并有深部脓肿或骨髓炎；4级，局限性坏疽（趾、足跟或前足背）；5级，全足广泛坏疽。患者均符合WHO糖尿病诊断标准，同时伴有下肢周围神经病变特咖，如肢体麻木、针刺样或烧灼样疼痛；肌萎缩或无力，深浅反射消失或减退；膝反射或腱反射消失或减退；肌电图提示腓神经传导障碍；排除其他疾病所引起的下肢神经病变，如颈腰椎病变（神经根压迫、椎管狭窄、颈腰椎退行性变）、脑梗死、格林-巴利综合征，排除严重动静脉血管性病变（静脉栓塞、淋巴管炎）等。本研究经我；医学伦理委员会审查通过，患者均签署知情同意书。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法

入选患者均予以糖尿病健康教育，低盐、低脂糖尿病饮食，在溃疡创面减压基础上适度进行床上或床下运动，血压控制在130/80mmHg（1mmHg=0.133 kPa）以下。两组患者均给予预混胰岛素及口服药控制血糖，使空腹血糖（FBG）＜7.8 mmol/L，餐后2 h血糖（2hPBG）＜10.0 mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1c）＜7%。待血糖控制稳定后，治疗组给予依帕司他（商品名：唐林，扬子江药业集团南京海陵药业有限公司，国药准字H20040840）饭前口服，50mg/次，3次/d，疗程12周。对照组仅控制血糖。对于溃疡测定与处理采用标准的慢性创面评估及处理方法，首先进行溃疡评估，包括溃疡大小、位置、深度与潜行、渗出情况、溃疡基底情况以及感染情况。溃疡的处理在控制血糖的基础上遵循TIME原则，即组织处理、控制炎症和感染、湿度平衡、创缘处理。创面各阶段处理均选用康乐保系列高级伤口敷料并行局部减压。

1.3 观察指标

①溃疡性质，包括溃疡最大长径、深部溃疡比例以及大于8周溃疡的比例。每天记录溃疡最大直径，以毫米（mm）为单位表示，溃疡最大直径计算由三位医生同时测量，取均值。②溃疡愈合比例，溃疡愈合定义为溃疡面基本愈合，无可见表皮损、局部色素沉着。记录患者溃疡缩小程度，以溃疡缩小百分比表示。溃疡缩小百分比=治疗后溃疡的长径/治疗前溃疡的长径×100%。③记录患者溃疡缩小50%所需要的时间。

1.4 统计学方法

采用SPSS 16.0对所得数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用t检验，计数资料采用百分率表示，组间对比采用X2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 果

2.1 两组治疗后溃疡愈合情况比较

治疗组12周后溃疡完全愈合13例，对照组10例，两组治疗后溃疡愈合情况比较差异无统计学意义（X2=1.12，P=0.46）。见表2。

表2 两组治疗后溃疡愈合情况比较［n（%）］

2.2 两组未完全愈合患者治疗12周后溃疡缩小百分比情况比较

治疗12周后，治疗组溃疡缩小60%以上的患者比例达47.4%，明显高于对照组（15.0%），差异有统计学意义（X2=6.64，P=0.04）。见表3。

表3 两组未完全愈合患者治疗12周后溃疡缩小百分比情况比较［n（%）］

2.3 两组12周内溃疡缩小50%所需要的中位时间比较

治疗组有24例患者在12周内溃疡面积缩小至50%以上，对照组有19例；治疗组所需要的中位时间为33.5 d，对照组为53.0 d，两组比较差异有统计学意义（P=0.04）。见图1。

图1 两组12周内溃疡缩小50%所需要的中位时间比较

3 论

糖尿病性软组织溃疡以创面破坏深，常累及皮下脂肪、肌肉及深浅筋膜的综合性损害又伴细菌性感染为其特征，多见于足部、尾椎部，亦可见于皮下组织薄弱处，因其患部微血管床受损供血不良，出现营养障碍，免疫功能低下，溃疡周围及其底部肉芽组织生长缓慢，感染不易控制，组织易发生溶解性或液化性坏死，其分泌物常沿深筋膜的方向波及到远方损害［16-17］。此顽固性软组织溃疡在临床上是糖尿病持续10年以上常并发的典型表现之一，后果严重，目前尚缺乏有效防治措施［4，18］。

糖尿病下肢溃疡一旦形成，治疗将非常棘手，因为其发病涉及多种病变，包括微血管病变、局部屏障功能受损、细菌感染等，单一治疗手段往往效果不佳。而糖尿病神经病变是糖尿病较为常见的慢性并发症之一，＜50%的糖尿病患者会并发糖尿病神经病变［19-20］，而研究提示［21-24］，糖尿病神经病变不仅能够引起足溃疡、坏疽，最终导致截肢，还会导致已经形成的溃疡愈合延迟，为临床治疗带来困难。

依帕司他是目前临床常用治疗糖尿病周围神经病变药物，对醛糖还原酶具有选择性抑制作用，能抑制糖尿病周围神经病变患者神经细胞中山梨醇的积累，改善患者的自觉症状和神经功能障碍。最新的动物研究提示［14］，依帕司他能加速糖尿病小鼠创面的愈合。因此，依帕司他能否通过改善糖尿病患者神经病变来达到促进糖尿病下肢溃疡愈合的作用，值得关注。

本研究提示治疗组和对照组治疗12周后的溃疡愈合率无明显差异，但治疗组溃疡面积缩小百分比优于对照组，说明其可能加速糖尿病下肢溃疡的愈合，其相关机制还有待研究。通常认为糖尿病神经病变发生机制之一是多元醇通路激活，高血糖引起神经纤维山梨醇的蓄积及肌醇摄取降低，继而引起Na+-K+-ATP酶的活性减弱，导致神经病变。多元醇通路激活后消耗大量NAPDH，会引起磷酸戊糖途径的NAPDH/ NAPD比例下降，还原性谷胱甘肽水平下降，神经生长因子表达降低，从而导致伤口愈合延迟［6］。动物实验显示［14，22］，糖尿病小鼠口服依帕司他较空白对照组的愈合速率快，研究者发现如果给予神经生长因子抑制剂，可以阻断依帕司他对于溃疡的改善效果，说明依帕司他在改善神经病变的同时能上调神经生长因子表达，这也可能是促进溃疡愈合的重要机制。同时，本研究提示，治疗组12周内溃疡缩小50%所需要的中位时间明显短于对照组，这也从侧面证实了依帕司他能够促进溃疡愈合的效果。值得注意的是，本研究入选病例均为Wagner分级1～2级的患者，此类患者溃疡、神经病变处于部分可逆阶段，依帕司他疗效比较明显，但对于Wagner分级2级及以上的患者，常合并深部感染、骨髓炎等，治疗相当困难，依帕司他的疗效有待进一步研究。

需要强调的是，糖尿病足溃疡的发生与多种因素有关，其治疗也需要通过多种手段结合来达到促进溃疡愈合的目的。依帕司他只是从其中一方面来发挥作用，溃疡的治疗必须在控制血糖、局部换药、清创等多种治疗联合基础上进行。此外，本研究入组的患者为合并神经病变的足溃疡患者，目前神经病变WHO标准主要以临床症状及肌电图来评价，但某些早期的神经病变患者没有症状或者肌电图异常，这部分患者应用依帕司他是否能够预防溃疡形成也值得进一步研究。

综上所述，对于合并Wagner 1～2级的下肢溃疡糖尿病神经病变患者，依帕司他能够加速溃疡的愈合过程。

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Effect of Epalrestat in im proving lower lim b ulcer in patients w ith diabetic neuropathy

CHEN Heming ZHANG Xiaojun CHEN Hao MA Ke
Departmentof Endocrinology，Center Hospital of Ankang City，Shaanxi Province，Ankang 725000，China

Objective To evaluate the effect of Epalrestat in improving lower limb ulcer in patients with diabetic neuropathy.M ethods Sixty two cases of patientswith diabetic neuropathy and lower limb ulcer（grade 1-2 according to the Wagner classification）admitted to Center Hospital of Ankang City from July 2011 to June 2015 were selected and randomly divided into treatment group（32 cases）and control group（30 cases）.The control group was treated with regular blood glucose control only，based on regular blood glucose control，the treatment group was treated with Epalrestat orally for 12 weeks.The ulcer healing rate，the ulcer lessening percentage and the time of ulcer lessening for 50%were analyzed.Resu lts After treatment for 12 weeks，the ulcer healing rate of treatment group was 40.6%，which of the control group was 33.3%，therewas no statistically significant difference between the two groups（P=0.46）.The percentage of ulcer lessening for 60%in the treatment group（47.4%）was significantly higher than that of control group（15.0%），the difference was statistically significant（P=0.04）.The time of ulcer lessening for 50%in the treatment group was 33.5 days，which was shorter than that of control group（53.0 days），the difference was statistically significant（P=0.04）.Conclusion Epalrestat can shorten the healing time of lower limb ulcer in patientswith diabetic neuropathy.

Epalrestat；Diabetic neuropathy；Lower limb ulcer

R587.2

A

1673-7210（2016）05（c）-0150-04

2016-01-22本文编辑：张瑜杰）

陕西省安康市科学技术研究发展计划项目（2015AK04-05）。

陈鹤鸣（1980.11-），男，硕士，主要从事糖尿病并发症的诊治工作。