妊娠期糖尿病与血清炎症因子水平的相关性分析

冯凯娣 王登兰 王江荣 阮红英

1.乌鲁木齐市妇幼保健；产科，新疆乌鲁木齐830001；2.新疆医科大学第二附属医院产科，

新疆乌鲁木齐830063；3.乌鲁木齐市第一人民医院妇产科，新疆乌鲁木齐830011

妊娠期糖尿病与血清炎症因子水平的相关性分析

冯凯娣1王登兰2王江荣3阮红英3

1.乌鲁木齐市妇幼保健；产科，新疆乌鲁木齐830001；2.新疆医科大学第二附属医院产科，

新疆乌鲁木齐830063；3.乌鲁木齐市第一人民医院妇产科，新疆乌鲁木齐830011

目的探讨妊娠期糖尿病（GDM）患者血清炎症因子水平与血糖水平的相关性。方法选取2014年7月～2015年7月新疆医科大学第二附属医院就诊并定期进行产前检查的中晚期孕妇100例作为研究对象，通过孕妇糖耐量的结果将其分为GDM组66例和正常糖耐量（NGT）组34例。分别检测两组对象血清中超敏C反应蛋白（hs-CRP）、血清淀粉样蛋白A（SAA）、白细胞介素-1β（IL-1β）和糖化血红蛋白（HbA1c）的水平，根据GDM组患者孕28周时HbA1c水平的不同，将患者分为两组：血糖控制较差组（HbA1c≥7.0%）和血糖控制较好组（HbA1c＜7.0%），比较两组的血清炎症因子水平及GDM组中不同血糖水平与其血清炎症因子水平的相关性。结果GDM组血清hs-CRP、SAA、IL-1β水平明显高于NGT组，差异有统计学意义（P＜0.05）；GDM组中血糖控制较差组患者的hs-CRP、SAA、IL-1β水平显著高于血糖控制较好组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。结论GDM患者的血清hs-CRP、SAA、IL-1β水平显著增高，并且是影响血糖水平变化的重要因素，提示hs-CRP、SAA、IL-1β可能通过多种机制参与并加重GDM。

妊娠期糖尿病；超敏C反应蛋白；血清淀粉样蛋白A；白细胞介素-1β

妊娠期糖尿病（gestational diabetesmellitus，GDM）是指妊娠前无糖耐量异常和糖尿病，在妊娠期发生或首次发现的糖尿病和糖耐量异常者，＜占妊娠妇女总数的4%［1-3］。它是一种特殊类型的糖尿病，对孕妇和胎儿的影响较大，GDM可引起孕妇流产、感染、羊水过多、酮症酸中毒等，造成巨大儿、胎儿畸形、生长受限、早产，严重者甚至出现死胎等并发症［4］，其危害严重，新生儿易发生低血糖和呼吸窘迫综合征。近年来随着生活水平的提高，生活习惯及饮食结构发生改变，GDM的发病率呈逐年上升的趋势，已成为危害母婴健康的主要危险因素。其发病的原因与机制尚未完全阐明，多数研究［5］认为其发生与胰岛素分泌异常及胰岛素抵抗有关。通过对胰岛素作用信号通路的进一步研究［6］，发现糖尿病是一种自身免疫反应和多种炎症因子介导的炎症性疾病，一些细胞因子与炎症因子均通过不同途径参与了胰岛素抵抗过程和GDM的发生，这说明炎性反应在GDM的发生发展过程中发挥着一定的作用。本研究通过检测GDM孕妇与正常孕妇血清炎症因子超敏C反应蛋白（hs-CRP）、血清淀粉样蛋白A（SAA）、白细胞介素-1β（IL-1β）的表达水平及GDM患者的糖化血红蛋白（HbA1c）水平，并通过观察炎症因子水平与血糖水平之间的关系来进一步探讨炎症因子在GDM发生、发展中的意义。

1 料与方法

1.1 一般资料

选取2014年7月～2015年7月在新疆医科大学第二附属医院妇产科就诊并定期进行产前检查的100例中晚期孕妇作为研究对象，均于孕28周进行葡萄糖筛查实验，结果异常者随后进行口服葡萄糖耐量试验，根据糖耐量的结果分为GDM组66例，平均年龄（28.2±3.8）岁，孕龄28周；同期接受检查的正常糖耐量（NGT）组34例，平均年龄（29.3±3.2）岁，孕龄28周。所有研究对象均签署知情同意书，试验设计方案获得新疆医科大学第二附属医院医学伦理委员会批准。两组年龄、孕龄、体重指数比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

经过空腹葡萄糖筛检及75 g口服葡萄糖耐量试验，测出空腹血糖、餐后1 h血糖、餐后2 h血糖，及餐后3 h血糖浓度（空腹血糖：5.6 mmol/L；餐后1 h血糖：10.3mmol/L；餐后2 h血糖：8.6mmol/L、餐后3 h血糖：6.7mmol/L）。根据检测结果：如有2项或2项以上数值高于或等于正常标准值，则诊断为GDM。

1.3 排除标准

有慢性病史，如慢性呼吸系统疾病、糖尿病、肝肾疾病、内分泌系统疾病、结缔组织病、高血压病，及近期使用过糖皮质激素者。

1.4 方法

两组研究对象均于分组后1周内在试验前禁食8～12 h，次日清晨空腹抽取静脉血5mL，血标本静置1 h后以2000 r/min，离心10 min，分离血清，贮存于-80℃冰箱保存待用。采用上海双赢生物科技有限公司的人hs-CRP酶联免疫吸附试验（ELISA）检测试剂盒、人血清淀粉样蛋白A（SAA）ELISA检测试剂盒、IL-1βELISA定量检测试剂盒分别检测两组孕妇的血清hs-CRP、SAA和IL-1β水平；采用葡萄糖氧化酶法检测空腹血糖及餐后2 h血糖；采用免疫比浊法检测HbA1c。操作过程严格执行试剂使用说明书和相关仪器操作规程。根据GDM组患者孕28周时的血糖水平，将患者分为两组：血糖控制较差组（HbA1c≥7.0%）和血糖控制较好组（HbA1c＜7.0%），比较两组患者餐前和餐后2 h血糖、hs-CRP、SAA和IL-1β水平。

1.5 统计学方法

采用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用X2检验；相关性检验用双变量的Pearson相关分析；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 果

2.1 血清hs-CRP、SAA和IL-1β水平比较

孕28周GDM组患者血清hs-CRP、SAA和IL-1β水平显著高于NGT组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 GDM组与NGT组血清炎症因子水平比较

表1 GDM组与NGT组血清炎症因子水平比较

注：与NGT组比较，*P＜0.05；NGT：正常糖耐量；GDM：妊娠期糖尿病；hs-CRP：超敏C反应蛋白；SAA：人血清淀粉样蛋白A；IL-1β：白细胞介素-1β

组别例数hs-CRP（μg/mL）SAA（mg/mL）IL-1β（pg/mL）GDM组NGT组66 34 4.86±2.53*3.68±1.57 8.26±2.72*4.51±1.86 76.05±26.32*46.30±32.09

2.2 GDM组患者血清炎症因子与血糖水平的关系

血糖控制较差组餐前和餐后2 h血糖水平均高于血糖控制较好组，且血糖控制较差组患者hs-CRP、SAA、IL-1β水平显著高于血糖控制较好组。见表2、3。

表2 不同血糖水平的GDM患者血糖水平比较

表2 不同血糖水平的GDM患者血糖水平比较

注：GDM：妊娠期糖尿病；HbA1c：糖化血红蛋白

组别例数餐前（mmol/L）餐后2 h（mmol/L）HbA1c（%）血糖控制较好组血糖控制较差组28 38 5.82±1.03 7.48±1.27 8.76±0.92 11.31±0.86 6.45±0.32 8.07±0.29

表3 不同血糖水平的妊娠期糖尿病患者血清炎症因子水平比较

表3 不同血糖水平的妊娠期糖尿病患者血清炎症因子水平比较

注：与血糖控制较好组比较，*P＜0.05；hs-CRP：超敏C反应蛋白；SAA：人血清淀粉样蛋白A；IL-1β：白细胞介素-1β

组别例数hs-CRP（μg/mL）SAA（mg/mL）IL-1β（pg/mL）血糖控制较好组血糖控制较差组28 38 1.82±0.53 2.68±0.64*29.78±2.62 42.37±0.86*27.39±4.25 38.07±6.42*

3 论

GDM是一种临床上常见的妊娠期并发症，它是导致孕产妇及围生儿发病率和死亡率增高的原因之一［7］。GDM有两种情况，一种是孕产妇在妊娠前就已经存在糖尿病，被称为糖尿病合并妊娠，另一种GDM是孕产妇在妊娠前糖代谢是正常的，或者存在潜在糖耐量减退的情况，但是直到妊娠期才出现糖尿病，则被称为GDM，大多数患者均为后者，这种情况在产后会逐渐好转。近年来，随着经济的发展，人们的饮食结构、生活方式及工作节奏的改变，GDM的发病率呈上升趋势，但其发病的确切机制至今尚未明确，可能与多种因素有关［8］。

有相关研究表明，中国人与非胰岛素依赖性糖尿病相关联的基因有4个，分别为胰岛素受体基因、葡萄糖激酶基因、载脂蛋白AI、B基因［9］。一项单卵双生子中糖尿病发病一致性的研究表明［10］，双生子中1人会在50岁后发生糖尿病，而另1人则晚发几年，多数为非胰岛素依赖性糖尿病，此项研究表明，在糖尿病的病因中遗传因素占有举足轻重的地位，因此遗传因素也属于GDM中的病因。目前国内外大量研究发现［11-14］，GDM与胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能缺陷密切相关，正常孕妇妊娠期间会发生生理性的胰岛素抵抗，这种抵抗作用于孕24～28周快速增强，孕32～34周达到高峰，有助于胎儿的营养供应，分娩后逐渐消失。目前认为，妊娠晚期胰岛素抵抗的发生与妊娠后体内抗胰岛素激素水平的改变有关，而GDM患者较正常妊娠妇女存在更严重的胰岛素抵抗。此外，近年来有研究者［14］通过对GDM患者胰岛素作用信号通路的进一步研究发现，GDM不仅是一种高血糖病，而且患者机体的炎症状态对妊娠期出现的不同程度的糖代谢异常也有一定的预测作用，这表明GDM也可能是一种炎症性疾病，是细胞因子介导的炎性反应，炎症在其发病过程中起介导作用。Wolf等［15］的研究也发现，GDM患者妊娠期白细胞的检测水平较正常孕妇明显升高，并且提出了妊娠早期高水平的C-反应蛋白是GDM的预测因子；而且Qiu等［16］对妊娠期的851名孕妇进行了一项关于CRP与GDM关系的前瞻性研究，结果发现妊娠早期的CRP水平与GDM的发生之间，存在一定的关系。这说明炎症因子及炎性反应可能是胰岛素抵抗的启动因子，在GDM的发生、发展中发挥着重要作用。

炎症导致GDM可能的机制有：①肥胖是一种轻度炎症的表现，通过受体介导激活c-jun氨基酸激酶和NF-κB激酶，β旁路-JNK旁路使得胰岛素受体底物-1丝氨酸磷酸化，抑制了传导通路的正常信号，使大量的炎症介质的目标基因表达，从而导致胰岛素抵抗［17］。②炎症对胰岛素本身的分泌没有影响，它可能是通过对炎症因子的影响，使得胰岛素作用的靶组织对胰岛素的敏感性降低，从而导致糖尿病［18］。③炎症通过刺激糖皮质激素、生长激素及反调节激素的分泌，从而引起胰岛素抵抗及高血糖，因此对于GDM来说，炎症是一个独立的影响因素［19］。

hs-CRP是炎症因子刺激肝脏巨噬细胞合成分泌的急性时相反应蛋白之一，是一种敏感的非特异的炎性反应标志物，具有调理感染和激活补体的作用，并参与细胞凋亡、同时刺激单核细胞表面的组织因子表达并直接参与放大免疫反应等作用，可以反映炎性反应的程度［20］，除此之外，它还可以直接损伤动脉管壁，导致内皮通透性增加，并最终导致胰岛素抵抗［21］，从而促进GDM的发生、发展。本研究结果显示，GDM患者血清hs-CRP水平明显高于NGT组，提示GDM的发生与妊娠妇女血清中的hs-CRP水平具有一定的关系。IL-1β是体内重要的一种细胞炎症因子，它主要由单核巨噬细胞产生，在炎性反应和自然免疫过程中发挥着重要的作用［22］，国内研究发现，GDM孕妇的血清和脐血及胎盘组织中的IL-1β的表达水平明显比正常孕妇组的表达水平高［23］，表明IL-1β与GDM的发生发展可能存在有密切的联系，与本研究的研究结果一致。SAA主要是在人的脂肪细胞中表达，它是一种新的促炎性细胞因子，在胰岛素抵抗及2型糖尿病的病理生理过程中发挥着重要的作用［24］，SAA通过内分泌和旁分泌的作用激活肝脏、骨骼肌以及脂肪组织中的IKKβ/NF-κB炎症信号传导通路，促发炎性反应，使机体产生胰岛素抵抗；也可通过与肝脏、骨骼肌和脂肪组织中的Tanis蛋白相互作用，进一步减弱胰岛素对糖异生限速酶-磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的抑制作用而导致胰岛素抵抗的发生［25-28］。本研究发现，GDM组患者血清中的SAA水平明显高于正常妊娠组。由此，本研究推测SAA通过诱发炎性反应并干扰体内胰岛素信号的传导，进而引起母体胰岛素的抵抗，参与GDM的发生、发展。

本研究结果显示，GDM患者血清中的hs-CRP、IL-1β、SAA水平，均明显高于正常妊娠组，提示炎症因子hs-CRP、IL-1β、SAA水平的增高与GDM的发生、发展之间有着一定的关系，本研究结果也表明血糖控制较差（HbA1c≥7.0%）的GDM患者的hs-CRP、SAA、IL-1β水平显著高于血糖控制较好（HbA1c＜7.0%）的GDM患者，提示GDM患者的血糖水平与炎症因子水平之间有着一定的关联性，这进一步表明GDM是一种慢性炎症性疾病，提示炎症因子hs-CRP、SAA、IL-1β可能通过多种机制参与GDM的发生和发展，随着对炎症因子更深层次的研究，将为GDM的诊断及治疗提供新的方向和理论基础。

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Correlation analysis of gestational diabetes and serum levels of inflammatory cytokines

FENG Kaidi1WANG Denglan2WANG Jiangrong3RUAN Hongying3
1.Department of Obstetrics，Urumqi Maternal and Child Health Hospital，Xinjiang Uygur Autonomous Region，Urumqi 830001，China；2.Department of Obstetrics，the Second Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Xinjiang Uygur Autonomous Region，Urumqi 830063，China；3.Department of Obstetrics，the First People's Hospital of Urumqi，Xinjiang Uygur Autonomous Region，Urumqi 830011，China

Objective To investigate the correlation between the level of serum inflammatory factors and gestational diabetesmellitus（GDM）.Methods From July 2014 to July 2015，100 middle and late pregnantwomen given regular prenatal care in the Second Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University were divided into GDM group（66 patients）and normal glucose tolerance（NGT）group（34 patients）by the results of the glucose tolerance.The levels of high-sensitivity C-reactive protein（hs-CRP），serum amyloid A（SAA），interleukin-1β（IL-1β）and glycated hemoglobin（HbA1c）of two groups were detected.The pregnantwomen of the GDM group were divided into two groups according to level of HbA1cat 28 weeks:66 cases of poor glycemic control group（HbA1c≥7.0%）and 34 cases of better blood glucose control group（HbA1c＜7.0%）.The levels of inflammatory cytokines were compared between two groups，then the correlation between levels of blood glucose and inflammatory cytokines of GDM group was analyzed.Resu lts Levels of hs-CRP，SAA and IL-1βin the GDM group were higher than those of the NGT group，the differences were statistically significant（P＜0.05）；the levels of hs-CRP，SAA and IL-1βof patients in the poor glycemic control group were higher than those of the better blood glucose control group，the differenceswere statistically significant（P＜0.05）. Conclusion Serum levels of hs-CRP，SAA，IL-1βof patientswith GDM are significantly higher，is an important influence factors of blood glucose levels，and prompt that hs-CRP，SAA，IL-1βmay aggravat the GDM through a variety of mechanisms.

Gestational diabetesmellitus；High-sensitive C-reactive protein；Serum amyloid A；Interleukin-1β

R714.256

A

1673-7210（2016）05（c）-0116-04

2016-02-08本文编辑：任念）

新疆维吾尔自治区科技支疆项目（201491117）。

阮红英（1971.07-），女，主任医师，硕士，主要从事妇产科方面的研究。