手足口病患儿机体儿茶酚胺类激素水平的研究

刘殿卿，李淑英

（1.华北理工大学基础医学院，河北省慢性疾病重点实验室，唐山市慢性病临床基础研究重点实验室，河北唐山063000；2.唐山市妇幼保健院检验科，河北唐山063000）

手足口病患儿机体儿茶酚胺类激素水平的研究

刘殿卿1，2，李淑英1

（1.华北理工大学基础医学院，河北省慢性疾病重点实验室，唐山市慢性病临床基础研究重点实验室，河北唐山063000；2.唐山市妇幼保健院检验科，河北唐山063000）

目的 通过比较手足口病患儿机体儿茶酚胺类激素的水平及变化规律，探讨此类激素在手足口病患儿疾病发展过程中引起呼吸循环衰竭的病理生理机制。方法 筛选2014年6月至9月唐山市妇幼保健院收治的146例手足口病患儿为研究对象，将患儿分为3组：普通组、重症组、危重症组，所有患儿行肾上腺素（E）、去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）的检测。对照组为本院儿童保健科门诊体检健康儿童。结果 危重症组、重症组患儿血清3种儿茶酚胺水平均明显高于普通组、对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。危重症组患儿血清NE，DA水平与重症组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。普通组患儿血清儿茶酚胺水平与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。危重症组患儿尿液DA水平明显高于普通组、对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。结论 手足口病普通病例存在向重症发展的可能，对手足口发病期患儿进行儿茶酚胺类激素的检测，有助于对病情的评估，可以作为疾病进展的预警指标。

手足口病； 儿茶酚胺； 中枢神经系统

手足口病（hand，foot and mouth disease，HFMD）是由多种肠道病毒感染引起的婴幼儿常见急性传染病，以柯萨奇病毒A16型（Coxsackie A16）和肠道病毒71型（enterovirus71，EV71）最为常见，世界绝大部分地区均有流行。自1981年我国首次报道手足口病以来，多个省市均发生过手足口病的流行。近几年，多个地区更是发生了疫情的暴发流行，短时间内出现大量相同病例，重症病例和死亡病例也不断增加，引起了卫生相关部门的高度重视。目前，我国手足口病还处于流行期，死亡病例时有发生，防控工作仍十分严峻。

大多数手足口病患儿症状轻微，以发热、手、足、口腔等部位的疱疹、斑丘疹为主要特征，预后良好，个别病例可发展为重症，出现中枢神经系统（central nervous system，CNS）感染及呼吸循环障碍，引起无菌性脑膜炎、脑干脑炎、神经源性肺水肿、心肌炎等并发症，严重威胁着我国儿童的生命健康。其中神经源性肺水肿和心肺衰竭是引起手足口病患儿死亡的主要原因。

关于手足口病所致神经源性肺水肿（neurogenic pulmonary edema，NPE）和呼吸循环障碍，目前认为与病毒入侵中枢神经系统后引起颅内压升高，脑血流量急剧减少和下丘脑功能紊乱等一系列病理变化，其结果导致交感神经的过度兴奋，使儿茶酚胺大量释放，造成机体一系列的病理损伤有关。由于手足口病患儿的易感性和极易发展为重症，因此在发病初期如果能够对手足口病进展为重症的危险性进行评价并及时给予早期干预，对改善疾病预后、提高患儿生命质量至关重要。本文通过检测手足口病患儿机体儿茶酚胺类激素水平，探讨不同严重程度的手足口病患儿机体儿茶酚胺类激素的变化，以期寻找早期识别手足口病病情恶化的监测手段，及时干预，提高治疗效果。

材料和方法

1 一般资料

选择2014年6月至2014年9月在唐山市妇幼保健院住院的146例HFMD患儿作为研究对象。其中，男89例，女57例。年龄在6个月至6岁。所有研究对象均符合卫生部颁发的《手足口病诊疗指南（2010年版）》的诊断标准［1］，并根据此标准的临床分类将研究对象分为普通组104例（男62例，女42例）、重症组29例（男19例，女10例）和危重症组13例（男8例，女5例）。另选同期唐山市妇幼保健院儿童保健科健康体检儿童30例（男15例，女15例，平均年龄22.9个月），为对照组。

2 临床分类

普通病例：手、足、口、臀部皮疹，伴或不伴发热；重型病例：出现神经系统受累表现。如：精神差、嗜睡、易惊、谵妄；头痛、呕吐；肢体抖动，肌阵挛、眼球震颤、共济失调、眼球运动障碍；无力或急性弛缓性麻痹；惊厥。体征可见脑膜刺激征，腱反射减弱或消失；危重型病例：出现下列情况之一者①频繁抽搐、昏迷、脑疝。②呼吸困难、紫绀、血性泡沫痰、肺部啰音等。③休克等循环功能不全表现；所有患儿均按照临床表现和病情进展予以分期。

3 标本的采集与保存

普通组患儿于入院后次日清晨空腹采集静脉血，并留取尿液，重症组、危重症组患儿在其病程急性期采集静脉血，并留取尿液。对照组于体检当日空腹采集静脉血，同时留取尿液。静脉血用EDTAK2真空无菌抗凝管采集3mL，应注意避免溶血，3000 r/min低温离心15 min分离出血浆后，立即进行测定，如不能立即测定应置于-20℃冰箱中冷冻保存，避免反复冻融，一个月内检测完毕，标本溶血、黄疸、和脂血应弃用。尿液标本采集5mL，置于密闭式尿样采集管内，1h内检测完毕。

4 方法

采用ELISA双抗夹心法检测血清和尿液E、NE、DO的水平，该试剂盒由德国IBL生产，深圳科润达生物工程有限公司分装。

5 统计学处理

结果

危重症组、重症组患儿血清3种儿茶酚胺水平均明显高于普通组、对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。危重症组患儿血清NE，DA水平与重症组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。普通组患儿血清儿茶酚胺水平与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1；危重症组患儿尿液DA水平明显高于普通组、对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表1　手足口病发病期各组患儿与对照组儿童血清CA的水平（pg/mL）

表2　手足口病发病期各组患儿与对照组儿童尿CA的水平（ng/mL）

讨论

大多数手足口病呈良性临床过程，少数病例可出现脑膜炎、脑炎、脑脊髓炎、肺水肿、呼吸循环障碍等严重并发症，其中神经源性肺水肿和呼吸循环衰竭是危重症患儿的重要致死原因。目前，手足口病并发急性肺水肿机制尚不清楚，研究发现手足口病感染发生急性肺水肿和心肺衰竭的患者几乎均有脑干炎症和神经元坏死灶影像学表现［2-4］。大量组织病理学和病理尸解结果也证实，手足口病并发急性肺水肿，呼吸循环衰竭是神经源性的［5］。还有研究发现，重症HFMD患儿并发呼吸循环衰竭，多数合并中枢神经系统的感染，尤其集中在脑干［6］，由此可以推测可能为CNS损伤后，伴随着神经调节和体液调节的紊乱，这些通过直接或间接途径对呼吸以及心血管系统产生综合作用，造成心肺功能的紊乱，同时细胞因子的释放也在其形成和进展中发挥了重要作用。主要体现在CNS损伤引起机体的病理性应激反应，激活蓝斑-交感神经-肾上腺髓质轴，导致内分泌系统的紊乱［7］。蓝斑核是位于脑干去甲肾上腺素神经元最密集的区域，与应激密切相关，受到刺激后能引起儿茶酚胺释放增加［8］。手足口重症、危重症感染患儿由于CNS受累，出现病理性应激反应，交感神经过度兴奋，儿茶酚胺类激素大量释放，全身血流动力学急剧变化，体循环大量血液进入肺循环，同时肺部毛细血管通透性增加，形成急性肺出血、肺水肿［9］。此外交感神经释放出大量的儿茶酚胺对心血管系统的影响也极为严重，主要表现为心肌微循环障碍和心肌的器质性病变，充分显示了儿茶酚胺对心血管系统的严重毒性作用［10-11］。此外还有很多文献报道，重症颅脑损伤后脑及血中CA含量异常升高，并对机体产生一系列病理变化，对患者预后产生严重不良影响。由此可以证实，手足口患儿发生呼吸循环衰竭可能与儿茶酚胺的代谢紊乱以及儿茶酚胺的损伤作用密切相关。

本实验数据显示，普通组患儿血清儿茶酚胺水平与对照组比较，差异无统计学意义，普通组患儿处于手足口病出疹期，虽然无神经系统的症状和体征，临床上认为无中枢神经系统的感染，但普通组中仍有一定比例患儿的儿茶酚胺水平比正常对照组高，由此可以推断此期部分患儿病毒已累及神经系统，但处于受累初期，临床症状表现的不典型。危重症组、重症组患儿血清3种CA水平均明显高于普通组、对照组，由于重症组患儿属于神经系统受累期，此期患儿存在多种神经系统的炎症表现，有无菌性脑膜炎、脑干脑炎、小脑炎、弛缓性麻痹瘫痪，其中以脑干脑炎的患儿最为严重，本实验研究发现，此期大部分病例中患儿机体CA的水平已有所升高，但程度与普通组相当，推测这部分患儿尚未累及脑干，部分病例血清CA水平含量显著高于普通组患儿，神经症状的体征更加严重，这可能提示重症组患儿病程正在向危重症发展，中枢神经系统发生更进一步的损害，可能累及脑干。危重症组患儿血清NE，DA水平比重症组有更显著的升高，因此可以推断，随着病情的发展，神经系统受累更加严重，机体交感神经兴奋程度不断提高，血浆CA水平进行性升高，最终产生“交感风暴”［12］，导致了呼吸循环衰竭的发生。由此可见交感神经功能亢进，继而儿茶酚胺释放过多，是导致手足口病患儿发生神经源性肺水肿（neurogenic pulmonary edema，NPE）、呼吸循环衰竭的重要发病机制之一［13］。本研究中，仅有危重症组患儿尿液DA水平明显高于普通组、对照组，尿E，NE水平变化不显著，推测由于各组研究对象尿量变化很大，采集随机尿液不能准确评估机体儿茶酚胺的排出量，所以如何准确评估机体尿儿茶酚胺的排出量，有待进一步的探讨。

综上所述，手足口病患儿病情的恶化程度与脑组织的病理、生理改变以及脑及血中儿茶酚胺的损伤作用密切相关。对手足口患儿进行血清儿茶酚胺的检测，并及时防止儿茶酚胺的损伤作用，不但可以监测病情的变化，而且也有可能为临床救治重症手足口病提供新的途径，从而对疾病的转归具有重要意义。

［1］中华人民共和国卫生部.手足口病诊疗指南（2010年版）.柳州医学，2012，25（2）：140-143.

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（潘子昂编辑）

Study on Catecholamine Hormone Levels in Children with Hand-Foot-and-Mouth Disease

LIU Dian-qing，LI Shu-ying
（Hebei Key Laboratory for Chronic Diseases，Tangshan Key Laboratory for Preclinical and Basic Research on Chronic Diseases，School of Basic Medical Sciences，North China University of Science and Technology，Tangshan 063000，China）

Objective To compare the levels and the changes of catecholamine hormones in children with handfoot-and-mouth disease，and discuss the pathophysiological mechanism of the hormones in the development of respiratory and circulatory failure in children with hand-foot-and-mouth disease.Methods We enrolled 146 patients with hand-foot-and-mouth disease from September to June 2014 and divided them into 3 groups：normal group，severe group，and critical illness group.All children were detected by epinephrine，norepinephrine（NE）and dopamine（DA）.The control group was from Child Healthcare Department in our hospital.Results The serum levels of 3 kinds of catecholamines in the critical illness group and the severe group were significantly higher than those in the normal group and the control group.The difference was statistically significant（P＜0.05）.NE and DA levels in the critical illness group were significantly higher than that in the severe group（P＜0.05）.There was no difference in serum catecholamine levels between the normal group and the control group（P＞0.05）.The level of urine DA in the critical illness group was significantly higher than that in the normal group and the control group（P＜0.05）.Conclusion Any normal cases of hand-foot-and-mouth disease can develop into severe cases.The detection of catecholamine hormones in the patients with hand-foot-and-mouth disease is helpful to the evaluation of the disease，and can be used as an early warning indicator of the disease progression.

Hand foot mouth disease； Catecholamine； Central nervous system

10.11748/bjmy.issn.1006-1703.2016.09.020

2015-12-15；

2016-07-19

河北省留学回国人员科技活动资助项目（C20140059）；河北省教育厅项目（ZD2016003）

刘殿卿，男，主管检验师，硕士研究生，E-mail：liudian5919@sina.com

李淑英，女，博士，教授，硕士研究生导师，E-mail：lsy5001@sina.com