血小板增多与胃癌关系的研究进展

罗云　向征

摘要：胃癌患者常伴有血小板增多，它属于一种伴癌综合征，是由于肿瘤原因引起的反应性上升，它增多机制尚未完全阐明，主要与肿瘤细胞的直接激活、血小板生成素和细胞因子增多等有关，血小板的增多可以通过促进肿瘤细胞的生长、转移、血管生成和引起凝血功能紊乱使得患者预后不良，而应用抑制血小板药物可能为肿瘤治疗的新手段。

关键词：恶性肿瘤；胃癌；血小板增多；预后

血小板数量与恶性肿瘤关系的报道有100多年的历史，其关注度日益增加，不管是动物实验，还是临床资料都已经证实明恶性肿瘤与血小板有着密切的关系。自上世纪90年代末以来，研究者通过回顾性分析，陆续发现在肺癌、胃肠癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌等未经治疗的恶性实体肿瘤患者中，约10%～60%伴随血小板计数增多，肿瘤类型不同，血小板增多的发生率也不同[1]。现就胃癌与血小板增多之间的关系进行简单综述。

1 血小板增多的定义和标准

循环血液里的血小板数异常增多即为血小板增多，有原发性和反应性之分。原发性是由克隆性骨髓增生性疾病引起，包括特发性血小板增多症和慢性髓细胞性白血病等；反应性则由于一些继发性的因素如慢性感染、肿瘤和组织损伤引起。胃癌引起的血小板增多为反应性血小板增多，通过对369例经过手术的胃癌患者研究发现，其血小板>400×109/L发生率为11.4%[2]。

国内外多数研究将血小板增多标准定义在400×109/L左右[3]。然而，也有一些例外，如Iwasaki等[4]以血小板数为220×109/L为阈值；蒋维洪等[5]则定义在300×109/L；李力等[6]定义在350×109/L为升高标准。血小板升高标准虽未完全统一，但大多数国内外学者将此界定值定在（220-400）×109/L，很少有超出此范围者。然而，Biino G等[7]研究发现血小板数目与性别、年龄具有一定的相关性，在不同分层人群中血小板计数的估计参考区间不同，并建议更改血小板增多和血小板减少的阈值。

2 血小板增多的机制

目前认为胃癌引起的血小板增多为反应性增多，整个过程较为复杂，相互联系，具体机制尚未完全阐明。其病理生理过程可能为血小板数量的增加，而不是血小板寿命的延长或破坏的减少。通过研究发现，以下几个方面在血小板增多的发生机制中起着重要作用：①血小板生成素（TPO）生成增多成，这可能是主要原因。胃癌患者由于各种原因使得肝脏、骨髓间充质细胞和癌细胞异常地产生了大量的TPO，导致血浆游离TPO增多，刺激了粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF）生成、骨髓巨核细胞系增生、分化的异常增强，从而导致了部分胃癌患者血小板生成增多[8]；②免疫反应：胃癌患者可产生多种细胞因子，如肿瘤坏死因子、白细胞介-1、白细胞介-6等，它们可诱导血小板生成素（TPO）、巨核细胞生长因子的产生，进而调节巨核细胞的生成，最终促使血小板生成增多[9]；③直接激活血小板：胃癌细胞可以激活花生四烯酸代谢途径产生血小板激活物如血栓烷A2、产生并释放ADP、通过作用于组织因子而激活凝血系统产生凝血酶、产生并释放细胞自溶素β样蛋白酶，进而激活血小板的增多[10]；④胃癌患者肿瘤引起的慢性失血、组织和血小板破坏，常导致血小板代偿性增多[11]。

3 血小板增与患者预后的关系

血小板增多对恶性肿瘤生存期有显著影响。已有研究发现，血小板增多是胃癌预后相关的独立的危险因素，而且高血小板血症胃癌患者的肿瘤通常较大，浆膜浸润和淋巴结转移发生率高[12]。有研究者推测，伴随血小板增多的肿瘤患者，肿瘤本身可能具有更强的生长、侵犯、转移的能力，从而影响预后[13]。但血小板增高影响胃癌患者预后的具体机制尚不明确，研究表明可能与以下因素有关。

3.1促进肿瘤细胞发生转移 血栓形成是癌细胞血行转移的先决条件，血小板分泌黏附分子，主要包括GPⅠb-Ⅳ-Ⅴ、GPⅡb-Ⅲa、P-选择素等10余种，它们通过和肿瘤细胞相互黏附形成癌栓，包裹在癌栓中肿瘤细胞可以免受血流湍流的攻击，更容易黏附于血管内皮，而且降低了肿瘤细胞的宿主免疫原性，逃避宿主免疫系统的监控。同时血小板释放的颗粒蛋白，与活化的血小板共同作用于血管，增加了血管通透性，有利于肿瘤细胞通过血管，最终形成转移灶。通过研究血小板增多与胃癌患者预后的关系发现，血小板数正常的胃癌患者1年生存率和5年生存率显著长于伴有血小板增多的胃癌患者[14]。

3.2促进肿瘤生长和血管生成 血小板可分泌多种生长因子，如：TP/PD-ECGF、血小板衍生生长因子（PDGF）、转化生长因子（TGF-β），它们一方面能能促进肿瘤细胞的增殖，导致肿瘤细胞不断生长；另一方面它们促进肿瘤组织内的血管生成，为肿瘤提供良好的生长微环境。激活的血小板还可以促进内皮细胞分泌血管内皮生长因子，加速肿瘤新血管形成。Wang L等[15]通过研究TP/PD-ECGF和血小板增多在胃癌预后中的价值，发现：高TP/PD-ECGF表达与血小板增多呈正相关，TP/PD-ECGF低表达患者的5年总生存率明显高于高表达患者（P=0.000），血小板增多组的5年生存率明显低于正常组（9.5%和31.2%，P=0.0001）。多因素Cox回归分析表明，高TP/PD-ECGF表达和血小板增多可作为胃癌患者的独立预后因素。

3.3导致凝血功能紊乱 血小板增多使患者处于血液高凝状态，不仅促使血栓形成，导致血栓栓塞性疾病，而且为癌细胞的生长、浸润和转移提供支架，肿瘤更易形成癌栓和转移。肿瘤患者凝血系统激活后，肿瘤进展加速，并且静脉栓塞致死亡率成倍增加，其中静脉血栓栓塞和动脉血管事件己经成为晚期肿瘤患者的第二大死亡诱因。研究表明[16]，血小板数>350×109/L的恶性肿瘤患者其发生静脉血栓栓塞的可能性明显增加。

4 血小板增多的治疗

研究者已经认识到血小板的升高对胃癌患者的预后有不良影响，降低血小板数，可为血小板显著增高患者提供一种治疗选择，因此，抑制血小板药物有可能成为一类有发展潜力的抑制肿瘤转移的药物。虽然研究报道，抗血小板药物不仅能抑制实验动物模型中肿瘤的转移，还具有抗肿瘤血管生成的作用，但是抗血小板药物还处于动物实验阶段，用于人类临床治疗的报道尚不多[17]。主要的药物包括以下几类。

4.1抑制血小板粘附的药物 这类药物包括了P选择素抑制剂、凝血酶抑制剂和gPⅡb/Ⅲa拮抗剂等，肝素和华法林有抑制P-选择素的作用，研究者分别应用肝素和华法林治疗肿瘤患者，发现应用低分子肝素和华法林后分别减少了13.3%和5.8%的死亡率[18]。凝血酶是一种重要的血小板激活因子，研究表明[19]，凝血酶抑制剂能够通过抑制凝血酶减少血小板的激活，进而明显抑制肿瘤的转移。gPⅡb/Ⅲa是血小板表面参与肿瘤转移的重要粘附分子，gPⅡb/Ⅲa拮抗剂对血小板诱导的血管生成和小鼠体内肿瘤细胞的生长及转移都有抑制作用。它三种代表性药物阿昔单抗、替罗非班和埃替巴肤己被美国FDA批准[20]。

4.2抑制血小板激活过程中相关酶的药物 花生四烯酸经过环氧合酶（COX）及脂氧合酶（LOX）的作用生成前列腺素，促进血小板激活、聚集和脱颗粒，因此针对COX和LOX的拮抗剂可以抑制血小板功能，起到抑制肿瘤转移的作用。研究发现[21]，阿司匹林作为一种环氧合酶抑制剂，能够有效抑制肿瘤细胞的生长。通过在标准化疗外加用阿司匹林，发现可改善肿瘤患者血液高凝状态，延长生存期，且副作用增加不明显[22]。研究者对448例胃癌患者及610例对照患者研究发现：长期规律服用阿司匹林者，非贲门胃癌发生率减少40%，并且推测NSAIDs的抗胃癌作用可能与抑制COX-2的活性有关[23]。

4.3 PDGFR受体抑制剂 PDGF是较早发现的由血小板分泌的一种多肽，具有调节肿瘤细胞生长、分裂、分化的作用。有研究发现[24]，血小板衍生生长因子受体胃癌中高表达，SU 101是一种高选择性有效的PDGF受体抑制剂，针对SU 101的二期临床实验证实其可改善前列腺癌患者的一般状况和中位进展时间，说明PDGFRI的应用使肿瘤治疗过渡到分子靶向的水平。PDGFR有望成为胃癌治疗的新靶点。

4.4中药治疗 许多中药也具有抗血小板的作用，可燕等[25]通过研究三七根及花皂苷对血小板聚集的作用，发现三七根和花皂苷有具有抗血小板聚集能力，具有潜在的抗肿瘤血行转移能力。川芎的有效成分川芎嗪在体外能明显抑制ADP、胶原、凝血酶等，这些物质能明显诱导血小板聚集，而且当归活性成分阿魏酸可以有效抑制引起血小板聚集与释放的各种诱导剂。由此可见，传统中药在胃癌治疗方面的作用也值得进一步研究。

5 意义

目前，血小板计数在肿瘤临床上越来越受到重视，相关研究表明血小板数量与胃癌TNM分期、组织学分型、肿瘤所处的部位、浸润深度、淋巴结转移一样，成为影响胃恶性肿瘤预后的一个独立因素。

有文献提出胃癌患者手术后血小板有降低的趋势，随着胃癌的复发和转移，血小板再次升高。因此监测血小板变化，对预后评估及是否有复发和转移有重要意义。如果胃癌患者同时并发血小板增多，术中可扩大根治范围，从而降低肿瘤复发和转移风险。动态观察血小板变化，结合肿瘤标志物的监测，可作为一种尽早发现肿瘤复发、转移的简单实用的方法，并可为化疗的选择提供依据。但在具体临床实践中尚存在问题：口服或静脉化疗药物本身即有骨髓抑制作用，可降低血小板数量，临床上对于化疗患者需以何值作为判定血小板增高的标准，怎么评判增高的程度。

血小板在肿瘤的增殖与转移均有作用，使用血小板抑制剂就为临床上恶性肿瘤的治疗提供了一个新的思路或有效途径。

综上所述，胃癌与血小板增多具有一定的相关性，胃癌中血小板增多的机制目前尚未被完全阐明，但其对胃癌患者有多种影响，它不仅可以促进肿瘤的血路转移、肿瘤生长、新生血管形成，还可能影响患者生存期，威胁肿瘤患者生命，所以一定程度上可以通过检测血小板的数目来预测胃癌患者的预后。但是胃癌与血小板增多的关系仍需要进一步深入研究，以此帮助研究者找到治疗胃癌的新方法，因为抑制血小板药物在抑制肿瘤转移方面已经表现出了巨大的发展潜力。

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编辑/哈涛