环氧合酶—2与手足综合征相关性的研究进展

周映伽　沈红梅

手足综合征（hand-foot syndrome，HFS）是由化疗药物所引起的一系列以四肢末端病变为主要表现的综合征。中医学认为本病属"痹证"范畴。严重者可能导致化疗药物减量或停药，从而影响患者的疗效。临床研究发现，HFS的发生与环氧合酶-2关系密切，但研究二者相关性的文献较早也比较少，本文通过数据库查阅了大量文献资料，将论及二者关系的文献作了汇总、分析，现综述如下。

1环氧合酶-2与炎症相关性

环氧合酶（Cylooxygenase，COX）又称前列腺素过氧化物合成酶，于20世纪70年代被首次纯化，是催化花生四烯酸转化为前列腺素类物质（GPs）的限速酶，参与了机体许多生理和病理过程，其可将花生四烯酸有效转化为血管活性的前列腺素前体物质，使氧自由基明显增多，从而使得脂质过氧化，DNA损伤和细胞膜破坏加剧，减弱了血管内皮细胞的血管舒张反应性，造成了细胞损伤、代谢紊乱和血管机能障碍。由于其作用的重要性，目前许多领域都将COX作为研究的对象，比较突出的如炎症和肿瘤[1]。COX-2在多数情况下处于静息状态或低表达，正常情况下仅在个别器官如脑和肾脏有低水平表达，只有在病理情况下才表达，人称"快速反应基因"[2]。在病理状态下，COX-2的表达水平明显增高，如组织损伤、炎症或细胞转化时，在炎症细胞因子（白细胞介素1、白细胞介素2、白细胞介素6和肿瘤坏死因子α）、肿瘤促进因子、生长因子、细菌脂多糖、人绒毛膜促性腺激素等的诱导下其表达水平可以急剧升高[3]，而抗炎细胞因子（如白细胞介素4、白细胞介素10）及糖皮质激素则可抑制COX-2产生。内源性调节因素如5-羟色胺、花生四烯酸、血小板激活因子、甲状旁腺激素等也可诱导COX-2的表达增加[4]。

COX-2参与机体许多生理和病理过程，作用非常复杂。在外界刺激下组织细胞经诱导可产生大量的COX-2，促进组织大量合成致炎性PGs，尤其是前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）介导炎症、疼痛、发热等病理生理过程[5]。COX-2与炎症过程密切相关，这方面已经获得大量肯定的结果，COX-2选择性抑制剂在临床炎症疾病治疗中的运用已经取得了瞩目的成就。COX-2属诱导型酶，与炎症有密切关系，可以被多种炎症递质和细胞因子所诱导[6]，如胆汁酸、脂多糖、血清、高渗状态、白介素-1、肿瘤坏死因子、表皮生长因子、转移生长因子、血小板激活因子等，这些递质和细胞因子主要通过激活被称作初始反应基因的NF-ΚB途径来实现对COX-2的诱导，NF-ΚB由一组诱导型核转录因子组成，位于COX-2 mRNA启动子中，作为宿主重要的调节因子，通过诱导和促进特定的细胞因子及化学因子的基因表达，调节炎症和免疫反应过程[7]。多种动物炎症模型的研究结果都表明，在外周炎症的诱导下，炎症部位中COX-2 mRNA及蛋白表达增加，炎症组织产生的COX-2是通过促进PGs的合成和释放在炎症疼痛过程中发挥重要作用，外周炎症部位的COX-2可引起伤害性感受器的敏化而产生温度高敏感。

2手足综合征与炎症相关性

手足综合征，又称为掌跖感觉丧失性红斑。临床主要表现为指/趾的热、痛、红斑性肿胀，严重者发展至脱屑、溃疡和剧烈疼痛，影响日常生活。HFS的早期表现主要为感觉迟纯、麻刺感，后期可逐步出现红斑、灼痛，甚至是色素沉着、渍疡、过度角化、脱皮。根据症状的严重程度以及症状对患者日常常活动的影响，手足综合征被分为不同等级，根据加拿大国立癌症研究所CTG标准，HFS可分为3度，即Ⅰ度：麻木，感觉迟钝或感觉异常，无痛性肿胀和/或红斑，不影响日常生活；Ⅱ度：痛性肿胀和/或红斑，影响日常生活；Ⅲ度：湿性脱屑，溃疡，水泡和/或疼痛，无法进行日常生活。

卡培他滨引起HFS的确切机理尚不清楚，卡培他滨相关性HFS的原因[8-10]，一种观点认为由于皮肤的胸苷磷酸化酶（TP酶）高表达和二氢嘧啶脱氢酶（DPD酶）低表达，这可能导致卡培他滨代谢产物的蓄积，造成HFS发生率的增加；另一种观点认为卡培他滨可能经由外分泌腺系统（汗腺）排出，而手和足部的外分泌腺体数量较多，在这些部位进行的卡培他滨的排泄可能是造成HFS的原因；还有一种假定认为HFS的发生可能与手和足部的血运丰富及局部压力、温度较高有关。1例韩国的病例报告[11]，在某位接受卡培他滨化疗并出现HFS的患者的指尖取组织活检，组织学检查后结果回报：病灶血管周围旁可见多数慢性炎症细胞浸润。目前多数的学者认为，HFS是一种局部的炎症反应，可能和环氧合酶（COX-2）过表达有关。COX-2作为炎症反应的介导因素，在炎症反应中起着重要的作用，在HFS的发生中也起着重要的作用。LIN等[12]进行的一项回顾性研究发现，在所有接受化疗的患者中，使用COX-2抑制剂（塞来昔布）的患者HFS发生率降低。这些都说明了HFS在本质上是一种局部的炎症。

3环氧合酶-2与手足综合征相关性

由于HFS是一种炎性反应，可能直接或间接地由卡培他滨或其代谢产物触发。对HFS患处皮肤进行活检，发现病变皮肤表现为炎性改变：血管扩张、水肿、白细胞浸润、表皮的基底层空泡变性、过度角化[13，14]。中山大学肿瘤中心进行的一项前瞻性Ⅲ期临床试验显示，卡培他滨组较卡培他滨/塞来昔布组的HFS发生率和≥2级HFS发生率均高，多因素分析也提示服用塞来昔布是影响HFS发生的唯一因素，研究结论认为服用C0X-2抑制剂（塞来昔布）可有效降低卡培他滨引起的HFS发生率[15]。在Fabi等进行的一项的Ⅱ期试验中，乳腺癌患者同时服用卡培他滨和塞来昔布治疗，发现HFS发生率低于其他单独使用卡培他滨的报道[16]。这些结果都更进一步提示了COX-2可能与HFS的发生相关。

卡培他滨的临床试验报道中，手足综合征的发生率为27%～76%，2级或以上手足综合征的发生率为9%～30%[17]。廖鑫等[18]对筛选出的COX-2/PGEs/EP通路中19个SNP位点基因型与2级或以上手足综合征发生率进行Logistic回归分析，发现rs3810255和rs17131450与手足综合征发生率存在相关性。rs3810255 AG/GG基因型2级或以上手足综合征发生率达23.4%，AA基因型2级或以上手足综合征发生率为6.8%。这是首次发现COX-2/PGES/EP通路的单核苦酸基因多态性与HFS的发生风险相关。

由于对COX-2与HFS相关性的研究探索较少，目前的研究阶段仅停留在推测、假说的阶段，推测HFS的发生与COX-2介导的局部炎症关系密切，使用COX-2抑制剂可减轻HFS，但缺乏循证医学证据。现对COX-2与HFS二者之间的相关性尚无大量充足的研究结论证实，但通过之前的各种实验研究，我们不可否认二者之间的相关性。为了进一步改善HFS患者的皮肤病生活质量，确保化疗药物的足量足疗程进行，提高化疗疗效，值得临床进一步扩大样本量进行二者相关性的临床研究。

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编辑/申磊