CYP2C19基因型指导经皮冠脉介入治疗术后抗血小板治疗的有效性及安全性

吴 浪，杨胜利,张 璐，刘 英，杨 勇，黄 洁



CYP2C19基因型指导经皮冠脉介入治疗术后抗血小板治疗的有效性及安全性

吴 浪1,2，杨胜利1,2,张 璐2，刘 英2，杨 勇2，黄 洁2

目的 评价细胞色素P450 2C19(CYP2C19)基因型检测指导冠心病患者经皮冠脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)术后抗血小板治疗的有效性及安全性。方法 选择2013-04至2015-02在武警总医院心内科接受PCI的冠心病患者718例，随机分为研究组和对照组，研究组为进行CYP2C1基因型检测并调整抗血小板药物治疗组，即根据基因型结果快代谢型患者继续口服氯吡格雷75 mg，1次/d、中慢代谢型患者随机调整为氯吡格雷150 mg，1次/d或替格瑞洛90 mg，2次/d；对照组为未检测基因型的常规治疗组，即口服氯吡格雷75 mg，1次/d。观察两组患者术后6个月主要不良心血管事件(MACE事件)和出血事件的发生率。结果 术后6个月MACE事件的发生率研究组(4.7%)显著低于对照组(8.9%)，且差异具有统计学意义(P=0.026)。两组出血事件发生率的差异无统计学意义(8.1%vs6.7%，P=0.475)。结论 对于PCI术后的冠心病患者，进行CYP2C19基因型检测并调整抗血小板药物治疗可减少术后MACE事件的发生，且不增加出血性事件的发生。

CYP2C19基因；氯吡格雷；替格瑞洛；经皮冠脉介入治疗；主要心血管不良事件

阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗是急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)和经皮冠脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)后预防缺血性事件发生、改善临床预后的常规药物治疗[1]，然而仍有大量的缺血性事件包括支架内血栓形成、再发心肌梗死及卒中等发生。研究证实不同个体对氯吡格雷的反应性不同，对氯吡格雷反应性减低即氯吡格雷抵抗(clopidogrel resistance，CR)的患者发生缺血性事件的风险增加[2]。研究显示，CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的发生具有相关性[3，4]。但目前CYP2C19基因型与冠心病心血管事件的发生及预后的关系仍存在争议。根据CYP2C19基因型检测结果如何调整ADP受体拮抗药的治疗方案也缺乏循证证据。本研究通过对冠心病患者进行CYP2C19基因型检测，并根据结果调整PCI术后的ADP受体拮抗药的应用，评价CYP2C19基因型检测指导PCI术后患者ADP受体拮抗药用药的有效性及安全性，为指导冠心病患者二级预防抗血小板药物治疗提供临床依据。

1 对象与方法

1.1 对象

1.1.1 分组 选择2013-04至2015-02于武警总医院心内科接受PCI的冠心病患者718例，随机分为研究组和对照组各359例，研究组中途退出或失访31例，对照组中途失访25例，故研究组和对照组分别纳入的患者为328例和334例。

1.1.2 纳入标准 (1)汉族，年龄18～80岁；(2)确诊为冠心病，包括急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)，急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)及不稳定性心绞痛(UAP)；(3)接受冠脉介入治疗需口服双联抗血小板治疗至少6个月，并能完成电话或门诊随访；(4)同意参与研究并签署知情同意书。

1.1.3 排除标准 (1)24 h内行溶栓治疗；(2)需口服抗凝药物；(3)既往脑出血、活动性出血及重大手术病史；(4)严重肺肝肾功能障碍；(5)近3个月内有缺血性脑卒中、短暂性脑缺血发作病史;(6)血液系统疾病或凝血功能异常；(7)恶性肿瘤或预期生存期<1年；(8)血小板计数<100×109/L，血红蛋白<80 g/L，有肝素诱导的血小板减少症；(9)对阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛过敏、不能耐受或存在禁忌证。

1.2 方法 研究组和对照组患者术前均常规给予阿司匹林300 mg和氯吡格雷300 mg顿服，研究组术后次日空腹抽取外周静脉血2 ml，按照Baio@公司生产的血液DNA提取试剂盒的流程提取样本的DNA，根据Baio@公司的CYP2C19基因芯片检测系统进行CYP2C19基因序列测定分析，CYP2C19*1、CYP2C19*2、CYP2C19*3分别代表无突变、681G→A突变和636G→A突变。根据CYP2C19基因型结果示：快代谢型为*1/*1型，中等代谢型为*1/*2型和*1/*3型，慢代谢型为*2/*2型，*2/*3型和*3/*3型(图1)。快代谢型患者则继续口服氯吡格雷75 mg, 1次/d；中等代谢型和慢代谢型的患者，在择期或急诊PCI术后第4天分别调整为氯吡格雷150 mg, 1次/d 或替格瑞洛90 mg, 2次/d治疗。对照组PCI术后常规口服氯吡格雷75 mg, 1次/d。

图1 CYP2C19基因型芯片图及结果

A. 快代谢型*1/*1(636GG/681GG)；B. 中等代谢型*1/*2(636GG/681GA)；C. 中等代谢型*1/*3(636GA/681GG)；D. 慢代谢型*2/*2(636GG/681AA)；E. 慢代谢型*2/*3(636GA/681GA)；F. 慢代谢型*3/*3(636AA/681GG)

1.3 随访 术后6个月以门诊、病房或电话等方式进行随访，主要有效性终点为主要不良心血管事件(major adverse cardiac events，MACE)和确定的支架内血栓形成，MACE事件包括非致命性心肌梗死、靶血管再次血运重建(靶病变血管再次行PCI或CABG)、全因死亡(包括心血管性死亡)。支架内血栓形成的定义采用学术研究联合会(academic research consortium，ARC)的定义，根据支架内血栓形成的时间分为：急性血栓(<24 h)，亚急性血栓(24 h～30 d)、晚期血栓(>30 d)。主要安全性终点为出血性事件，采用全球梗死相关动脉开通策略(GUSTO)出血分级标准：(1)严重出血，致命性出血或血流动力学受损且需要干预如输血或外科介入治疗的出血，如颅内出血；(2)中等出血，需要治疗但不足以导致血流动力学受损的出血如消化道出血、鼻出血及眼底出血等；(3)轻微出血，不满足严重和中等出血标准的出血，不需要治疗或干预的其他出血性事件，包括穿刺部位出血、血肿及皮肤、黏膜出血等，如皮肤瘀斑、牙龈出血、注射部位渗血、便潜血等。

2 结 果

2.1 一般情况 研究组和对照组患者在基线资料包括年龄、性别、吸烟、饮酒、高血压、高脂血症、糖尿病、脑梗塞、血肌酐(Cr)、射血分数(EF)及联合用药如ACEI、ARB、β受体阻滞药、CCB、PPI等方面的差异无统计学意义。两组患者此次急性心肌梗死例数差异均无统计学意义，且根据冠脉造影结果显示两组患者冠脉病变血管及多支血管病变情况差异均无统计学意义，具有可比性(表1)。

表1 冠脉介入治疗两组患者基本资料对比 ±s;(n;%)]

2.2 MACE事件、支架内血栓形成和出血事件的发生率 在术后6个月随访时，研究组中共17例发生MACE事件，发生率为4.7%，对照组中32例出现MACE事件，发生率为8.9%，两者之间的差异具有统计学意义(P=0.026)。两组患者靶血管再次血运重建的发生率，研究组显著低于对照组(1.7%vs4.5%，P=0.030)，而两组非致命性心肌梗死、全因死亡、心血管死亡的发生率比较，差异均无统计学意义。术后6个月研究组和对照组出血事件的发生率差异无统计学意义，其中研究组未观察到严重出血，对照组发生1例出现脑出血。两组患者中度出血多为消化道出血或泌尿系出血表现为便血或血尿，其中4例合并原基础疾病如慢性胃炎、尿路结石等(表2)。

表2 冠脉介入治疗两组患者术后6个月MACE事件及出血事件的发生率 (n;%)

2.3 不良反应 研究组中死亡7例，其中3例再发心肌梗死，3例因反复心力衰竭并恶性心律失常，1例院外原因不详。对照组中死亡9例，其中2例因再发心肌梗死，4例因反复心力衰竭合并多脏器衰竭，1例因急性心肌梗死并支架内血栓形成抢救无效死亡，2例院外原因不详，两组支架内血栓形成的发生率无差异。研究组中的2例(0.6%)支架内血栓均为亚急性血栓，发生急性前壁心肌梗死，经造影证实为支架内血栓形成，经血栓抽吸并行PCI术。而对照组发生中的3例(0.8%)支架内血栓，分别为1例急性支架内血栓、2例发生亚急性血栓，均因急性心肌梗死入院行急诊PCI术，其中1例75岁老年女性因室颤合并心力衰竭死亡。

3 讨 论

氯吡格雷是一种无活性的前体药物，需通过肝酶催化为具有活性的代谢产物，并选择性地、不可逆地与血小板表面的P2Y12受体结合，从而发挥抗血小板的作用[5，6]。CYP2C19是人体内重要的药物代谢酶之一，参与上述催化过程[7，8]。研究发现，携带CYP2C19*2或CYP2C19*3等位基因可降低患者对氯吡格雷的反应性，增加了不良心血管事件发生的可能性，是PCI术后支架内血栓形成的独立危险因素[9]。2010-03-12美国食品药品管理局(FDA)对氯吡格雷发出黑框警告：氯吡格雷慢代谢者不能有效地将其转化为活性产物因而不能充分发挥抗血小板效应,医务人员应根据患者的情况进行CYP2C19基因多态性检测，对慢代谢型患者考虑选用其他抗血小板药物或调整氯吡格雷的治疗剂量[10]。

研究发现，携带CYP2C19*2或*3等位基因是发生PCI术后不良事件及支架内血栓形成的独立危险因素[11]，故本研究设计将研究组CYP2C19基因型为中慢代谢型即携带CYP2C19*2或*3等位基因的患者，调整氯吡格雷维持剂量至150 mg，1次/d或更换为替格瑞洛90 mg,2次/d，并观察术后6个月总MACE事件和靶血管再次血运重建的发生率，研究组均显著低于对照组。但研究组非致命性心肌梗死、全因死亡、心血管死亡及支架内血栓形成的发生率虽低于对照组，但两者之间的差异均无统计学意义，这可能与纳入患者数目少、随访时间较短有一定的关系。张卫华等[12]关于CYP2C19基因多态性指导非ST段抬高急性冠脉综合征(NSTE-ACS)患者抗血小板治疗的研究中，在慢代谢型患者中将氯吡格雷调整至替格瑞洛90 mg,2次/d，结果显示术后6 个月两组MACE事件的发生率无差异。与上述研究的不同，本研究纳入的人群不仅包括NSTE-ACS，还纳入了一定数量的STEMI患者，而且本研究将中代谢型患者即携带CYP2C19*2或*3的杂合子同样纳入了研究组。目前，已有大量研究显示，携带CYP2C19*2或*3等位基因口服常规剂量的氯吡格雷，对血小板聚集的抑制作用明显较CYP2C19*1纯合子弱。在慢代谢型的患者中，氯吡格雷维持剂量150 mg/d较常规剂量可提高血小板抑制率,减少支架内血栓、非致死性心肌梗死等心脏主要不良事件发生[12]。替格瑞洛是环戊基三唑嘧啶类制剂(CPTP)，不需要经过肝脏代谢激活，可直接发挥抗血小板作用[13]，因此，CYP2C19基因多态性不影响替格瑞洛的抗血小板作用。在CYP2C19基因型为中慢代谢型的人群中，服用高维持剂量氯吡格雷和替格瑞洛可降低术后血小板聚集率，减少临床MACE 事件的发生[14]。

研究组和对照组患者术后6个月出血事件的发生率无统计学差异，无论是轻微出血如牙龈、皮肤或黏膜出血，还是严重出血(如脑出血等)。替格瑞洛对P2Y12的抑制是可逆的，故与噻吩并吡啶类药物(非可逆性P2Y12抑制剂)相比，停药后其对血小板的抑制作用消减地更快，从而降低了出血的风险，因此手术相关的出血发生率较低。PLATO研究比较了替格瑞洛与氯吡格雷的有效性和安全性，结果显示两组的总出血事件无显著差异，但替格瑞洛组发生非CABG 相关的出血事件高于氯吡格雷组[23]。而本研究随访中发现两组患者多为轻微出血，严重出血两组之间的差异无统计学意义，这可能与收集病例数量有限及出血分级标准不同有关。

综上所述，对于冠心病PCI术后的患者应进行CYP2C19基因型检测，并在携带功能缺失等位基因(*2或*3)的人群中，应用高维持剂量的氯吡格雷或替格瑞洛可减少术后6个月MACE事件的发生，且不增加出血性事件的发生。本研究局限在基因学检测上，并未对检测患者血小板功能，需进一步结合氯吡格雷抵抗的发生机制及病因，对基因多态性与临床预后进行进一步的分析和阐述。且纳入的样本量有限，观察的时间局限在6个月，若想评价远期预后应延长随访时间。此外，氯吡格雷抵抗的原因很复杂，对于联合应用PPI等相关药物的人群可以进一步分析CYP2C19基因型的影响，可以作为今后研究和分析的课题。

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( 2016-03-09收稿 2016-06-15修回)

(责任编辑 郭 青)

Efficacy and safety of CYP2C19 genotype-guided antiplatelet therapy in patients with coronary artery disease after percutaneous coronary intervention

WU Lang1,2, YANG Shengli1,2, ZHANG Lu2, LIU Ying2,YANG Yong2, and HUANG Jie2.

1.Clinical College of General Hospital of Chinese People’s Armed Police Force, Anhui Medical University, Beijing 100039, China; 2. Department of Cardiology, General Hospital of Chinese People’s Armed Police Force,Beijing 100039, China

Objective To evaluate the efficacy and safety of CYP2C19 genotype-guided antiplatelet therapy in patients with coronary artery disease(CAD) after percutaneous coronary intervention(PCI). Methods From April 2013 to February 2015, a total of 718 patients with CAD were admitted and received PCI in the Department of Cardiology, General Hospital of Chinese People’s Armed Police Forces. They were sequentially randomized into study group (n=359) and control group (n=359). In the study group, the CYP2C19 genotypes were detected. The extensive metabolizer (EM) group received clopidogrel 75 mg, qd, the intermediate metabolizer (IM) and poor metabolizer (PM) were randomly assigned to receive either high dose clopidogrel 150 mg, qd or ticagrelor 90mg, bid. The control group routinely received clopidogrel 75 mg, qd. At 6 months, the incidence of major adverse cardiac events (MACE) and bleeding events were observed in the clinical follow up. Results At 6 months follow up, the incidence of MACE in the study group was lower than in the control group (4.7%vs8.9%，P=0.026). There were no significant difference in the incidence of bleeding events between the two groups(8.1%vs6.7%，P=0.475). Conclusions In patients with CAD after PCI, CYP2C19 genotype-guided antiplatelet therapy can reduce the incidence of MACE，and does not increase the risk of bleeding event.

cytochrome 2C19；clopidogrel；ticagrelor；percutaneous coronary intervention；major adverse cardiovascular events

吴 浪，硕士研究生。

100039 北京，安徽医科大学武警总医院临床学院;2.100039 北京，武警总医院心内科

杨胜利，E-mail：yangshengli@medmail.com.cn

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