褪黑素在心血管疾病中的研究进展

李先明+秦涛

【摘要】褪黑素是松果体分泌的一种吲哚类神经内分泌激素，许多研究已经证实，褪黑素在高血压、动脉粥样硬化、心肌缺血再灌注损伤、心肌肥厚等多种心血管疾病中发挥重要的作用，尤其是在重度原发性高血压方面的作用应该得到重视，由于传统降压药的心脏毒性的副作用，褪黑素具有高效且心脏毒性较少的特点，它可以作为心血管疾病防治的一个新的策略。

【关键词】褪黑素；心血管疾病；高血压；动脉粥样硬化；心肌缺血再灌注损伤；心肌肥厚

【中图分类号】R977.1 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2016.14.00.03

【Abstract】Melatonin is secreted by the pineal gland a indole neuroendocrine hormone，many research has confirmed that melatonin in hypertension，atherosclerosis，myocardial ischemia reperfusion injury，myocardial hypertrophy of many cardiovascular diseases play an important role，especially in severe essential hypertension should get attention，due to the side effects of traditional antihypertensive drug cardiotoxicity，melatonin is efficient and less cardiac toxicity characteristics，it can be as a cardiovascular disease prevention and control of a new strategy.

【Key words】Melatonin；cardiovascular disease；hypertension；atherosclerosis；myocardial ischemia reperfusion injury；myocardial hypertrophy

褪黑素（Melatonin，MT）是松果体分泌的一种吲哚类神经内分泌激素，其化学名为N-乙酰-5-甲氧基色胺（N-acetyl-5-methoxytryptamine）。它的分泌呈昼夜节律性变化，主要在夜间分泌，夜间分泌量是白天的5～l0倍，凌晨2：00左右达到高峰，而后逐渐减少，至中午最低。MT的分泌还与年龄相关，随着年龄的增长，分泌量逐渐减少，人体在3岁时褪黑素的分泌量达到高峰，青春期时分泌量略有下降，以后随年龄增长而逐渐下降[1]。光照能够抑制MT的分泌。它在生物节律、生殖系统、免疫系统、消化系统、中枢神经系统、抗氧化以及抗肿瘤方面具有广泛的生物学效应，已应用于催眠、免疫调节、抗衰老及抗肿瘤等领域的治疗[2]。近年来，研究人员发现，MT具有抗炎、抗氧化、降血压和降血脂等作用，可能在心血管疾病的病理生理过程中发挥重要的作用。本文就MT在心血管疾病中的研究进展做一综述。

1 褪黑素与高血压

1967年，Zamboni等[3]研究发现，手术切除大鼠松果体（本质上就是减少循环MT水平），会导致大鼠动脉血压持续升高。而且，每日给予手术切除松果体的大鼠MT喂养，可以减轻大鼠血压的升高[4]。Scheer等[5]进行了一项随机双盲安慰剂对照研究，纳入男性原发性高血压患者16例（平均年龄55±8岁），晚睡前1 h给予口服MT2.5 mg/d，急性治疗1次/d，持续3周（慢性治疗），监测其血压和心率变化，发现慢性持续给予患者收缩压和舒张压分别降低6 mmHg和

4 mmHg，而只给予MT患者治疗1天，血压没有变化。同时持续给予MT治疗患者的睡眠质量也得到了提高。虽然，其血压降低比较少，但是由于人体1/3时间在休息，夜间血压比白天血压预测心血管风险意义更大。与男性患者一样，给予女性高血压患口服MT3 mg，持续3周，同样可以显著降低患者的夜间血压[6]。Simko等[7]研究发现持续给予大鼠24 h的光照，会导致高血压，增加左心室和主动脉的氧化应激、左室心肌肥厚和左心室心肌纤维化，而MT治疗可以减轻上述病理性改变。Borghi等[8]报道，给予高血压患者MT2～5 mg/d，持续7～90 d，可以显著降低患者的收缩压和舒张压。Sewerynek等[9]研究认为MT降血压的机制可能为：（1）通过降低儿茶酚胺的水平。（2）通过直接影响下丘脑-垂体-肾上腺轴调节肾素、醛固酮的分泌，从而达到降血压的效果。（3）通过MT的强抗氧化作用，达到降血压的效果。（4）通过舒张主动脉壁的平滑肌，达到降压效果。

2 褪黑素与心肌缺血再灌注损伤

MT对心脏、肝脏和肾脏的缺血再灌注损伤都有很好的保护作用，但是具体机制不是很明确。其主要机制可能是通过清除自由基和抗氧化作用，一是通过直接抑制自由基的产生，避免一系列的连锁化学反应。二是通过与自由基结合，避免自由基对脏器的损伤作用，达到保护效果。有文献报道[10]，MT可以降低大鼠心肌缺血再灌注损伤后室颤和心律失常的发生率，提高血清超氧化物歧化酶（SOD）活性，降低磷酸肌酸激酶（CK）、乳酸脱氢酶（LDH）和丙二醛（MDA）的含量，表明MT可以显著促进心肌缺血后，左心室功能的恢复，从而减轻心肌的缺血再灌注损伤。Ghaeli等[11]报道，ST段抬高的心肌梗死患者经皮冠状动脉介入治疗后，服用MT的标准化治疗，与对照组比较，可以显著减少磷酸肌酸激酶的水平。

3 褪黑素与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是一种慢性炎症血管性疾病，Favero等[12]报道，MT抗动脉粥样硬化效果可能是通过下列途径：抑制内皮细胞诱导的粘附分子形成；减少脂肪酸渗透进内皮细胞层；清除自由基；减少脂质过氧化；调节胆固醇的清除和阻止线粒体呼吸链的电子渗漏等。Broncel等[13]报道，MT可以消除ROS（活性氧簇），增加抗氧化酶的活性和谷胱甘肽的水平，同时降低炎症细胞因子，如IL-6、IL-12和TNF-α（肿瘤坏死因子）水平，从而发挥其抗炎、抗氧化的作用，达到抗动脉粥样硬化的效果。Celinski等[14]研究发现，在非酒精性脂肪肝患者，通过服用MT2.5 mg/d，持续14个月，与安慰剂组比较，可以显著降低甘油三酯和低密度脂蛋白（LDL）的水平。Wang Z等[15]报道，吸烟患者连续服用MT2周，与安慰剂组比较，可以显著降低游离脂肪酸水平。Cheng等[16]研究发现，MT可以较轻减少动脉粥样硬化模型的动脉粥样硬化斑块的数量和面积。

4 褪黑素与心肌肥厚

肥厚性心肌病主要病理过程是心肌细胞肥大，心脏不断增大，最终导致心衰。甲状腺功能亢进是诱导心肌肥厚的一种内分泌紊乱，甲亢患者会伴随发生细胞代谢增加和大量自由基产生。Ghosh等[17]比较了

MT和经典的抗氧化剂VitE两种抗氧化剂的效果。首先，给予大鼠喂养T3（三碘甲状腺原氨酸）8 mg/d，持续15天，T3可以引起心肌肥厚的许多病理变化，如增加心脏重量和脂质过氧化水平和OH产生，抑制铜/锌超氧化物歧化酶活性，下调葡萄糖载体T4（甲状腺素）基因的表达和心肌细胞增强因子-2，上调

B型钠尿肽。同时，分两组给予大鼠服用MT2 mg/d和VitE4 mg/d。发现MT可以抑制上述病理改变的发生，虽然VitE的剂量是MT的两倍，但是只能部分抑制上述病理改变，效果不如MT。

5 褪黑素与药物心脏毒性

环孢素A是一种典型的免疫抑制剂，能够很好的抑制器官移植后免疫排斥反应，但是由于其在心脏和其他器官的副作用太大，限制了它的临床应用。Rezzani等[18]为了研究MT对环孢素A的心脏毒性的保护作用，连续21天对大鼠皮下注射免疫抑制剂环孢素

A15 mg/（kg·d），另外一组同时服用MT1 mg/（kg·d），结果显示，给予环孢素A组大鼠脂质过氧化产物增加，还原性谷胱甘肽浓度降低，超氧化物歧化酶活性降低，同时，免疫细胞化学发现心脏休克蛋白（HSP70）和胶原蛋白显著增加，上述病理改变可能是增加心肌细胞的氧化应激反应，而服用MT组可以抑制上述病理改变的发生。说明MT对心肌代谢和心脏结果改变具有强有力的心脏保护作用。

6 讨 论

MT具有改善睡眠、抗免疫、抗衰老和抗肿瘤等广泛的生物学效应，已经引起医学界研究人员的高度关注，我国卫生部已经批准MT用于保健品中。目前研究显示，MT在心肌缺血再灌注损伤、高血压、动脉粥样硬化、心脏病和脂类代谢等疾病中发挥了重要的作用，但缺乏有力的临床试验数据支撑，随着MT在心血管疾病防治中的进一步深入研究，加上它的廉价和很好的耐受性，必将为心血管疾病的防治提供新的治疗策略。

参考文献

[1] 董孝国，董孝芝.褪黑素的生物学研究进展[J].商丘师范学院，2014，30（6）：65-70.

[2] 刘作易，粱宗琦.褪黑激素的研究开发现状[J].生命化学，2001，21（1）：69-70.

[3] Zamboni A，Zamboni-Muciaccia W.Experimental hypertension in pineal ectomized rats[J].Life Sci，2011，6：2327-2328.

[4] Holmes SW，Sugden D.The effect of melatonin on pineal ectomy-induced hypertension in rats[J].Br J Pharmacol，2013，56：360-361.

[5] Scheer FAJL，Van Montfrans GA，van Somersen EJW，et al.Daily nighttime melatonin reduces blood pressure in male patients with essential hypertension[J].Hypertension，2014，43：192-193.

[6] Cagnacci A，Cannoletta M，Renzi A，et al.Prolonged melatonin administration decreases nocturnal blood pressure in women[J].Am J Hyperten，2015，18：1614-1615.

[7] Simko F，Pechanova O，Repova Bednarova K，et al.Hypertension and cardiovascular remodelling in rats exposed to continuous light：protection by ACE-inhibition and melatonin[J].Mediators Inflamm，2014：70-75.

[8] Borghi C，Cicero AF.Nutraceuticals with clinically detectable blood pressure lowering effect：a review of available randomized clinical trials and their metaanalyses[J].Br J Clin Pharmaco，20l2，16.

[9] Sewerynek K.Melatonin and the cardiovascular system[J].Neuroendocrinol Lett，2012，23：79-83.

[10] 宋 晨，张 钧，黄叔怀.褪黑素与心血管疾病关系研究的进展[J].心血管康复医学杂志，2013，12（4）：380-382.

[11] Ghaeli P，Vejdani S，Ariamanesh A，et al.Effect of melatonin on cardiac injury after primary percutaneous coronary intervention：a randomized controlled trial[J].Iran J Pharm Res，2015，14：851-855.

[12] Favero G，Rodella LF，Reiter RJ，et al.Melatonin and its atheroprotective effects：A review[J].Molecular and Cellular Endocrinology，2014，（382）：926-937.

[13] Broncel M，Koziróg-Ko acińska M，Chojnowska-Jezierska J.Melatonin in the treatment of atherosclerosis[J].Pol Merkur Lekarski，2015（23）：124-127.

[14] Celinski K，Konturek PC，Slomka M，et al.Effects of treatment with melatonin and tryptophan on liver enzymes，parameters of fat metabolism and plasma levels of cytokines in patients with nonalcoholic fatty liver disease-14months follow up[J].J Physiol Pharmacol，2014，65：75-82.

[15] Wang Z，Ni L，Wang J，et al. The protective effect of melatonin on smoke induced vascular injury in rats and humans：a randomized controlled trial[J].J Pineal Res 2016，60：217-227.

[16] Ghaeli P，Vejdani S，Ariamanesh A，et al.Effect of melatonin on cardiac injury after primary percutaneous coronary intervention：a randomized controlled trial[J].Iran J Pharm Res，2015，14：851-855.

[17] Ghosh G，De K，Maity S，Bandyopadhyay D，et al.Melatonin protects against oxidative damage and restores expression of GLUT4 gene in the hyperthyroid rat heart[J].J Pineal Res，2011，42：71–82.

[18] Rezzani R，Rodella LF，Bonomini F，et al.Beneficial effects of melatonin in protecting against cyclosporine A-induced cardiotoxicity are receptor mediated[J].J Pineal Res，2016，41：288-295.

本文编辑：吴宏艳