抗结核药致肝损害的研究进展

聂海彪

【摘要】临床上对于结核病多采用药物治疗方法，但是在治疗过程中，抗结核药物容易造成肝损害，一方面影响到结核病的继续治疗，另一方面则影响到患者的健康生活，因而了解抗结核药物致肝损害的研究对于做好早期预防具有重要意义。本文主要探讨的是抗结核药致肝损害的研究进展，全文在具体分析过程中，首先简单的介绍了抗结核药致肝损害的发病机制，同时分析了抗结核药致肝损害的高危因素，其次分析了抗结核药致肝损害与免疫机制的异质性，最后分析了抗结核药致肝损害与非免疫机制的异质性，并对全文进行小结。

【关键词】抗结核药；肝损害；研究进展

【中图分类号】R4 【文献标识码】A 【文章编号】1671-8801（2016）04-0012-02

结核病属于一种严重的传染性疾病，很容易引起患者中枢神经系统、脑部、泌尿系统等部位的感染，严重的可造成患者死亡，对于结核病药物治疗是主要方法，但是异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等药物在治疗结核病过程中，患者出现的肝损害发病率较高，这在一定程度上使得人们对于抗结核药致肝损害高度重视，本文结合相关文献报道就抗结核药致肝损害的研究进展分析如下：

1 抗结核药致肝损害的发病机制

近年来，众多学者对抗结核药物致肝损害进行了较多的研究，在抗结核药物致肝损害中的发病机制方面主要存在着两种机制，分别是免疫机制以及非免疫机制，其中免疫机制认为常用的抗结核药物可造成患者体内组胺的积累，在达到一定程度后会引起Ⅰ型变态反应，还有学者研究后显示这些药物可以形成半抗原免疫复合物，这些复合物可引起Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型的变态反应，进而造成了肝损害，而在非免疫机制方面主要是常用药物在肝内发生了三相反应，而遗传因素、饮食习惯、生理状态等均可影响到三相反应中的任何一相，任何一相发生变化后都会影响到整个三相反应，进而造成了代谢产物的大量积累，造成药物的毒性增强，造成了肝脏损害。在这两种不同的发病机制中，非免疫机制方面的研究较多[1]。

2 抗结核药致肝损害的高危因素分析

掌握抗结核药致肝损害的高危因素对于抗结核药致肝损伤的预防有着重要影响。在高危因素方面的研究较多，当前公认的抗结核药致肝损害的高危因素较多，在抗结核药致肝损害方面，女性患者多于男性患者、高龄患者多于低龄患者、出现人类免疫缺陷病毒感染的多于非人类免疫缺陷病毒感染患者，除此之外，患者本身的肝脏疾病、长期大量饮酒、联合用药等均属于抗结核药致肝损害的高危因素，如果患者本身就存在有脂肪肝、肝硬化等肝脏疾病，那么患者服用抗结核药物后发生肝损害的可能性更大，在掌握抗结核药致肝损害的高危因素后，可对其中的可控因素实施控制，从而减少患者服用药物后出现肝损害的可能性[2]。

3 抗结核药致肝损害与免疫机制的异质性分析

虽然抗结核药物属于小分子物质，患者在服用后不会直接导致免疫反应，但是药物作为半抗原和代谢酶结合之后可直接激活免疫系统，造成免疫反应，免疫反应中有多种因子的存在，这些因子会继续增加炎性细胞的数量，产生的炎性因子可直接对肝窦细胞、Kupffer细胞以及储脂细胞产生作用，进而造成了组织的纤维化、局部循环障碍以及肉芽肿等。在免疫机制中主要有以下几种：

3.1 Kupffer细胞相关肝损害

免疫反应发生过程中需要细胞因子、活性脂质、炎症介质以及其它中间产物的参与，而且这些物质也是发生免疫反应必须的。许多学者研究后显示，Kupffer细胞（KC）可以在内源性物质或者是外源性物质作用下被激活，激活后可以释放出上述免疫反应所需的物质，当这些物质量达到一定程度后，可对细胞以及组织产生影响，使其出现损害甚至坏死。KC细胞在激活过程中髓样分化蛋白（MD2）、Toll受体4（TLR4）均作为内源性物质或者外源性物质的媒介，从而发生免疫反应，也就是说上述的媒介物质中，任务一项物质的异质性都会直接影响到KC细胞的激活，同时这些物质也是造成肝损害的重要因素，当这些物质在患者体内的含量超过一定程度后会逐步的造成肝损害[3]。

3.2 和过氧化酶体增殖物激活受体-α（PPAR-α） 相关的肝损伤

部分学者研究后显示PPAR-α在人体内发挥着重要作用，该物质可以调节脂肪、细胞分化、免疫功能以及炎症反应的功能，许多肝脏疾病的发生均与PPAR-α有一定关系，有学者研究后显示，PPAR-α正常表达受到抑制或者是出现了缺失对于酒精性肝损伤具有重要影响，表达率较低的PPAR-α能够减弱对NF-kB的抑制，甚至直接不产生抑制作用，在这种情况下，NF-kB的活性增强，多种炎性细胞因子的表达量将会增加，大量的炎性细胞因子会造成肝脏的损害。

4 抗结核药致肝损害与非免疫机制的异质性

抗结核药物致肝损害与非免疫机制方面的研究较多，同时得出的研究结论也较多，主要的有以下几种：

4.1 与Ⅰ相代谢酶P450-2E1相关的肝损害

Ⅰ相代谢酶P450-2E1属于以一种可以增加毒性的同工酶，由于其可增加毒性，因而在化学物质致癌变以及药物的毒性发挥方面有着较大影响，Ⅰ相P450-2E1可以直接参与到患者体内药物的代谢以及毒性代谢，而毒性代谢的强弱取决于P450-2E1的活性，常用的抗结核药物在患者体内通过P450-2E1的作用可以产生氧自由基，进而造成肝损害，大量学者研究后证实。P450-2E1基因具有多态性，而这也是造成抗结核药物致肝损害的重要原因[4]。

4.2Ⅰ 相代谢酶2N-乙酰基转移酶 2（NAT2）相关肝损害

NAT2属于抗结核药物异烟肼的代谢酶，本身具有多种活性，有快型和慢型之分，而快型与慢型都能影响到肝损害，有学者将NAT2以及CYP2E1基因多态性和抗结核药物肝损害之间的关系进行研究分析，结果显示，NAT2的基因多态性直接影响到肝损害，通过对NAT2基因多态性的分析，可以对抗结核药致肝损害进行预测。

4.3 Ⅱ相代谢酶相关肝损害

GST属于Ⅱ相代谢酶，对于谷胱甘肽和药物毒性之间的代谢反应发挥催化作用，降低抗结核药物的毒性，同时还能将细胞内的自由基清除，在Ⅱ相代谢酶GST中包含了多种组织形态，比如：GSTM1以及GSTT1基因位点均含有多态性，但是在种族上存在着差异，在出现基因突变后，GST的活性会降低，能够发挥的作用减弱，此时，患者出现肝损害的可能性就比较大。

4.4 Ⅲ相转运蛋白MRP2相关肝损害

Ⅲ相转运蛋白MRP2可以将体内的毒性代谢产物向外排出，而这一过程对于肝损害而言属于保护过程，但是在Ⅲ相转运蛋白MRP2出现缺失或者是表达率较低，此时，毒性向外运输会受到影响，大量毒素的积累可造成肝损害[5]。

5 小结

抗结核药物致肝损害机制主要包含免疫机制以及非免疫机制，在非免疫机制方面的研究较多，主要是三相代谢酶对肝损害的影响，同时抗结核药物值肝损害存在着多种高危因素，在治疗中应尽量的避免，减少抗结核药物对肝造成的损害。

参考文献：

[1]刘瑜，高瑞，陈昱，等.抗结核药所致肝损害与药物代谢酶等基因多态性的关联性研究[J].中国临床药理学与治疗学，2015，20（01）：91-95.

[2]李卫，钟洪兰，温秀珍，等.抗结核药物致肝损伤的发病机制及预防和治疗药物研究进展[J].现代医院，2015，15（09）：9-12.

[3]杜伟，杨亚男，赵力，等.抗结核药物引起肝损害的药学监护[J].包头医学，2015，39（03）：150-152.

[4]李盼盼，周伏喜.乙型肝炎患者抗结核药物相关性肝损害的产生及干预[J].医学综述，2014，20（06）：1054-1056.

[5]孙真真，朱朝敏.抗结核药致儿童肝损害194例临床研究[J].中国实用儿科杂志，2014，29（06）：453-457.