慢性HBV携带状态自然转归的研究

刘娜　武琼　徐光华　李春霞　任婷婷　吴殿磊



慢性HBV携带状态自然转归的研究

刘娜武琼徐光华李春霞任婷婷吴殿磊

目的通过纵向随访慢性HBV携带状态者的临床资料，探讨其临床特征，分析其不同转归的相关预测因子。方法用实时荧光定量聚合酶链反应(FQ-PCR)及时间分辨荧光免疫分析(TRFIA)技术检测218例慢性HBV感染者血清中HBV DNA、HBsAg、HBeAg含量,用速率法检测ALT水平。结果随访时间为1年～10年，中位随访时间4.5年。至随访终点共有63例(28.90%)从免疫耐受状态过渡到免疫清除状态，性别、年龄、家族史、饮酒史可影响慢性HBV感染临床转归。结论慢性HBV携带状态患者应定期随访，可根据相关预测因素采取个体化管理。

慢性HBV感染；免疫耐受期；自然转归

慢性HBV感染的自然史可分为4个阶段，免疫耐受期(慢性HBV携带状态)，免疫清除期(HBeAg阳性慢性乙型肝炎)，非活动性HBsAg携带状态(非活动性或低复制期)，再活动期(HBeAg阴性慢性乙型肝炎)，这是一个动态的转归过程，并不是所有患者均经历以上各期，各期也不是连续不变的[1]。慢性HBV感染的自然转归主要受病毒和宿主因素影响，通过对本期患者的研究可为临床治疗及预测预后提供理论基础。

资料和方法

一、一般材料

研究了从2013年1月至2015年3月期间延安大学附属医院感染科门诊及住院部所收集的既往诊断为慢性HBV感染状态，即免疫耐受的患者定期全面规范复查的厚本病历资料以及期间新诊断的慢性HBV感染免疫耐受状态的患者临床资料共218例。男性103例、女性115例，平均年龄(23.19±11.51)岁，年龄3～60岁。诊断符合2005年12月北京公布的《慢性乙型肝炎防治指南》的诊断标准。

二、临床评价指标

(一)饮酒史对诊断明确的酒精性肝病入选时需排除，但对达不到酒精性肝病的乙醇量且饮酒≥5年即为具有饮酒史。

(二)劳累史生活不规律、长时间工作、劳动强度过大、心理压力过重导致的失眠、焦虑、记忆力减退等情况持续6个月或更久。

(三)方法用实时荧光定量聚合酶链反应(FQ-PCR)及时间分辨荧光免疫分析(TRFIA)技术检测218例慢性HBV携带状态者血清中HBV DNA、HBV M含量，用速率法检测ALT水平。

结　　果

一、患者回顾性随访资料

截取5年期间(2008年-2013年)实验设备和试剂保持统一的慢性HBV携带状态的患者回顾性随访病例资料143例，其中80例患者保持免疫耐受状态，称为免疫耐受组；63例患者在5年间陆续进入免疫清除状态，称为免疫清除组。

二、临床转归不同自然史组的一般临床资料比较

保持免疫耐受状态组与进入免疫清除组之间在性别、年龄上比较差异有统计学意义(χ2=5.942，P=0.015)、(t=4.89，P=0.000)。见表1。

表1　临床转归不同自然史组的一般临床资料比较

三、临床转归不同自然史组的流行病学资料比较

保持免疫耐受状态组与进入免疫清除组之间在家族史、饮酒史上比较差异有统计学意义(χ2=20.44，P=0.000)、(χ2=16.88，P=0.000)，劳累史两组间差异无统计学意义(χ2=0.064，P=0.800)。见表2。

表2　临床转归不同自然史组的流行病学资料比较

四、基线HBsAg与CHB感染的免疫耐受状态向免疫清除状态过渡的关系

基线HBsAg水平按照≤400 ng/mL、>400 ng/mL分组比较发生率(Kaplan Meier法)。结果显示，两条曲线开始有重叠，后期HBsAg≥400 ng/mL曲线在HBsAg<400 ng/mL曲线上方，Log-rank比较组间差异无统计学意义(χ2=2.444，P=0.118)。说明与HBsAg≤400 ng/mL相比，HBsAg>400 ng/mL时，CHB感染者更易保持在免疫耐受状态，但是差异无统计学意义(P>0.05)。见图1。

图1　基线HBsAg与免疫清除发生率(Log-rank比较，P=0.118)

讨　　论

HBV携带状态分为慢性HBV携带状态即免疫耐受期和非活动性HBsAg携带状态即免疫控制期。免疫耐受期处于自然史的最早阶段，更好地了解这一阶段的自然转归，也是与HBV作斗争的万里长征第一步。一般在婴幼儿时期感染HBV的患者，要经历长达数十年的免疫耐受期，仅5%可自发清除HBV[2]，大部分患者则要经历常年定期的临床监测，把握其从免疫耐受阶段过渡到免疫清除期或其他阶段的抗病毒治疗时机。对218例慢性HBV携带状态患者进行回顾性的动态队列研究，分析不同临床转归的特征及独立预测因子，完善慢性HBV感染自然史。218例慢性HBV感染免疫耐受期患者，年龄平均为(23.19±11.51)岁，有明确乙型肝炎家族史者占85.2%，符合近年大量关于HBV感染自然史的研究显示，慢性HBV感染免疫耐受期的患者多是通过母婴垂直传播或幼年期感染HBV,其人群的主体为儿童和青少年且感染年龄越小，免疫耐受的程度越重[2-3]。

5年期间(2008至2013年)实验设备和试剂保持统一的慢性HBV携带状态的患者回顾性随访病例资料143例，其中80例患者保持免疫耐受状态，63例患者在5年间陆续进入免疫清除状态。研究发现男性更易发生免疫清除，可能与男性易受酗酒、肥胖等因素影响有关，更有可能的原因是机体的免疫反应存在性别差异[4]，且年龄影响慢性HBV感染的临床转归。本研究显示，保持免疫耐受期患者的年龄小于进入免疫清除期的患者。HBV母婴传播者绝大多数发展为免疫耐受期慢性HBV感染[5]，母婴传播感染的儿童可能对HBV有较高的耐受性，肝损伤轻微，然而常发展为慢性HBV携带状态，可能与分泌型HBeAg参与了免疫耐受的诱导有关。有乙型肝炎家族史、无饮酒史的患者更稳定地保持在免疫耐受期。故有研究表明，长期慢性HBV携带状态的患者有明显的家族聚集性, 其原因多考虑与人类白细胞抗原(HLA)系统有关。提示机体HLA的遗传异质性是影响HBV清除的重要因素[6-9]。酒精可以破坏人体的防御系统，使淋巴细胞功能受损，且代谢产物(如氧自由基等)不断增多，进而可能导致肝脏发生病变甚至危及生命,故饮酒的患者更易进入免疫清除期。虽然在劳累史方面两组无明显差异，但劳累可影响肝细胞恢复及损失免疫功能，更建议肝病患者养成良好的生活习惯。

过去多数认为HBsAg不能反映病毒有无复制、传染性的强弱及预后[10]。本研究发现虽然保持免疫耐受期组与进入免疫清除期组HBsAg无差异性，但其在保持免疫耐受期组水平相对较高，间接表明HBsAg可能与HBeAg一样，其水平越高，免疫耐受的程度越大。且从免疫耐受期过渡到免疫清除期的患者中，HBsAg、HBeAg、HBV DNA的滴度下降，转氨酶显著升高。这与近期有两项分别来自亚洲和欧洲的前瞻性研究报道了CHB自然史的不同阶段血清HBsAg水平及其与病毒学和临床转归的关系研究一致[11-12]。

虽然目前的慢性乙型肝炎防治指南，建议免疫耐受期的患者，属于定期检测的对象，暂不给予治疗，但是Chen等[13]在慢性HBV自然史的研究中发现高病毒载量是肝癌和肝硬化发生的重要相关因素，Chu和Liaw[14]对240例基线ALT正常的HBeAg阳性且高病毒载量的感染者的自然过程长期研究结果显示，30岁之前进行抗病毒治疗后肝硬化的发生率仅为1%，40岁以后的HBV感染者不论是经过治疗还是自发地清除病毒和发生HBeAg血清学转换，相对于年轻的患者，肝硬化发生率仍较高，可高达30%左右。换句话说这种病毒的清除是以肝硬化为代价。故对慢性HBV携带状态的患者应密切监测，根据相关转归的预测因素采取个体化管理非常必要。

[1]European Association For The study of the liver．EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol, 2012，57: 167-185.

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[14]Chu CM,Liaw YF.Chronic hepatitis B virus infection acquired in childhood：special emphasis on prognostic and therapeutic implication of delayed HBeAg seroconversion.J Viral Hepat,2007,14:147-152.

(本文编辑：易玲)

延安市惠民计划项目(2014HM-09)

716000陕西延安大学附属医院感染病科

徐光华，Email：yaxugh@163.com

2015-12-28)