替比夫定治疗乙型肝炎肝硬化失代偿疗效分析及对肾脏功能的影响

高得勇　王迎迎　汪妍妍　徐国荣　吴剑琴　夏利萍　刘亮明



·论著·

替比夫定治疗乙型肝炎肝硬化失代偿疗效分析及对肾脏功能的影响

高得勇王迎迎汪妍妍徐国荣吴剑琴夏利萍刘亮明

目的评价替比夫定治疗乙型肝炎肝硬化失代偿患者的疗效及对肾脏功能的影响。方法回顾性分析2012年4月至2015年11月在上海市松江区中心医院感染科就诊的失代偿期乙型肝炎肝硬化患者72例, 给予替比夫定抗病毒治疗，在治疗后24周、48周观察血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、血清总胆红素(TBil) 、白蛋白(Alb)、凝血酶原时间(PT) 、Child-Pugh积分、腹水、HBV DNA、阴转率及耐药变异率；比较治疗后24周、48周血清肌酐(CR)，估算肾小球滤过率(eGFR)较基线的变化情况。计量资料比较采用独立样本t检验，治疗前后比较采用配对t检验，计数资料采用χ2检验。 结果治疗24周时，血清ALT、TBil、HBV DNA载量均值分别为：46.12 U/L、44.31 μmol/L和1.89 lg拷贝/mL，HBV DNA阴转率为75.00%，均较治疗前有明显改善(P<0.05)。2例患者出现耐药变异，但未发现有腹水消失的病例；随着治疗时间延长至48周，Alb水平和PT均值分别为：34.16 g/L和15.09 s，Child-Pugh积分也较治疗前进一步明显改善(P<0.05)，有3例患者腹水消失且耐药变异病例增加至5例。治疗48周时eGFR及CR分别为：108.48 mL/(min·1.73 m2)和0.83 mg/dL，均较治疗前明显改善(P<0.05)，39例基线肾功能轻度受损[eGFR 60～90 mL/ (min·1.73 m2)]患者中，有9例患者(23.08%)上升至eGFR≥90 mL/(min·1.73 m2)。 结论替比夫定治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期患者在有效抑制病毒及改善肝脏储备功能方面疗效肯定，随着治疗时间的延长治疗效果更加明显，但有部分患者出现耐药变异；替比夫定有改善肾脏功能的作用，对于基线肾功能受损的患者，其肾脏功能可得到一定程度的恢复。

替比夫定；乙型肝炎；肝硬化；疗效；肾脏功能

乙型肝炎肝硬化是HBV长期持续复制、肝炎反复活动、发展的结果，一旦进入肝功能失代偿期，患者预后极差。对乙型肝炎肝硬化患者，目前尚无标准、特效的治疗方案，但对HBV进行长期抑制可延缓疾病进展，延长患者生命[1]。慢性乙型肝炎患者是肝硬化、肝癌、肝衰竭的高危人群。每年约有100万人死于乙型肝炎相关的肝硬化、肝癌、肝衰竭。替比夫定有较好的抗HBV作用，且在CHB抗病毒过程中可改善肾功能[2-4]。本研究观察了替比夫定治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的疗效及对肾功能的影响，为优化治疗提供依据。

资料和方法

一、研究对象

选择2012年4月至2015年11月在上海市松江区中心医院感染科就诊的失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，将规律服用替比夫定(北京诺华制药有限公司，600 mg/d)抗病毒治疗且具有完整临床资料的72例患者纳入本研究。其中男性42例，女性30例，年龄42～66岁；Child-Pugh积分均为8～15分；其中12例患者有不同程度的腹水；HBV DNA水平(5.72±0.52)×103拷贝/mL。均符合2010年《慢性乙型肝炎防治指南》中失代偿期肝硬化的诊断标准[1]。排除合并肝癌和或其他恶性肿瘤患者，合并其他病毒性肝炎患者，排除酒精、自身免疫性肝病等引起的肝脏损害者，存在严重心、脑、肾、神经系统疾病者，孕期或脯乳期妇女，曾接受过干扰素、核苷(酸)类药物或其他免疫调节药物者。所有患者均被告知需长期服用抗病毒药物可能出现的耐药、药物不良反应等问题，本研究方案获医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

二、实验室检测

监测治疗前基线、治疗24周、治疗48周所有患者丙氨酸氨基转移酶(ALT)、血清总胆红素(TBil) 、白蛋白(Alb)水平及凝血酶原时间(PT)，以Child-Pugh分级评价肝功能。肾功能采用罗氏Cobase501全自动生化分析仪检测，CR值正常范围是0.50～1.50 mg/dL。估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)采用简化的美国肾脏病公式膳食改善(modification of diet in renal disease, MDRD)研究组开发的公式计算：186×血清肌酐-1.154×年龄-0.203×性别(男=1.000，女性=0.742)[5]，其中eGFR单位为mL/(min·1.73 m2)，肾功能轻度受损定义为eGFR 60～90 mL/(min·1.73 m2)。HBV DNA采用罗氏实时荧光定量聚合酶链反应检测(检测下限为500拷贝/mL)。HBV DNA基因型耐药检测采用反向线性探针杂交技术(INNO LiPA HBV DR v2试剂盒，比利时Innogenetics公司)。

三、统计学处理

应用SPSS 17.0进行数据统计分析，计量资料采用均数±标准差表示，治疗前后的比较采用配对t检验。计数资料以频数和百分数表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

结　　果

一、比较替比夫定治疗前后肝功能、凝血功能的变化

应用替比夫定治疗24周和48周时，血清ALT、TBil、Alb水平及PT均较治疗前明显好转，ALT复常率逐渐升高，结果见表1。

二、替比夫定治疗前后Child-Pugh积分和病毒学指标的变化

应用替比夫定治疗24周肝功能Child-Pugh积分较前好转，但差异无统计学意义(P>0.05)，随着治疗时间延长至48周时，Child-Pugh积分明显改善(P<0.05)；治疗24周时无腹水消失的病例，治疗48周时有3例患者腹水消失，较治疗前差异无统计学意义(P>0.05)。替比夫定治疗24周、48周时 HBV DNA阴转率分别为75.00%和87.50%，且HBV DNA定量及阴转率都较治疗前有明显改善(P<0.05)；治疗24周时发现有2例患者出现替比夫定耐药，加用阿德福韦酯联合治疗后，患者病毒学指标均达到阴转，随访至48周又有3例患者发生病毒耐药，目前正在接受联合阿德福韦酯治疗，结果见表2。

三、替比夫定治疗前后eGFR、CR值的变化

72例替比夫定治疗24周与基线相比eGFR、CR值变化不明显(P>0.05)，39例肾功能轻度受损患者中仅有1例患者eGFR恢复正常；治疗48周时eGFR、CR值较治疗前明显改善，差异有统计学意义(P<0.05)，39例肾功能轻度受损者中有9例(23.08%)eGFR、6例(15.38%)CR值恢复正常，但肾功能轻度受损患者的eGFR、CR复常率较治疗前无明显的差异(P>0.05)，结果见表3。

表1　72例患者替比夫定治疗前后肝功能、凝血功能的变化(±s)

注：与治疗前相比，*P<0.05

表2　替比夫定治疗前后Child-Pugh积分、腹水和病毒学指标的变化[例，率(%)]

注：与治疗前相比，*P<0.05

表3　替比夫定治疗前后eGFR、CR值比较及轻度肾功能受损患者eGFR、CR复常率变化

注：与治疗前相比，*P<0.05

讨　　论

对于HBV活跃的乙型肝炎肝硬化患者及早应用抗病毒治疗对于延缓病情进展、预防并发症、减少肝癌的发生非常重要[6]，治疗上应考虑使用能抑制病毒复制且安全性高的药物。替比夫定为天然胸腺嘧啶脱氧核苷的自然L型对应体，是人工合成的胸腺嘧啶脱氧核苷类抗HBV DNA聚合酶药物，在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物-腺苷，与天然底物胸腺嘧啶的5’腺苷竞争，从而抑制HBV DNA多聚酶的活性，可高度特异性地抑制HBV复制，避免正常细胞损害，这种高水平的特异性识别，使替比夫定在短期内抑制病毒复制且有良好的安全性[7-8]。本研究结果表明，应用替比夫定治疗失代偿期肝硬化患者24周时血清ALT、TBil水平、HBV DNA阴转率较前明显改善，但有2例患者出现了耐药变异。随访至48周时，血清Alb水平、PT及Child-Pugh积分也较前有好转，有5例患者出现了替比夫定的耐药变异。本研究结果显示，随着治疗时间的延长，替比夫定抗病毒治疗后的病毒性应答、血清学应答、生化学应答等指标进一步改善。提示应用替比夫定可以通过抑制HBV复制，可以明显达到改善失代偿期慢乙型肝炎肝硬化患者生化指标和肝功能储备的效果，随着治疗时间的延长，其治疗效果更加明显。乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治疗多主张终生服药，因此应注意长期用药的耐药发生，本研究中在治疗24周有耐药病例的出现，但经联合阿德福韦酯的治疗，患者的病毒性指标可以达到HBV DNA的阴转，随访至48周时，又有3例患者出现病毒耐药，目前也采取了联合阿德福韦酯的挽救治疗，因此，随着治疗时间的延长，部分病例可以出现耐替比夫定药物的病毒变异，但在应用抗病毒药物治疗乙型肝炎肝硬化出现耐药的情况下可以考虑采用挽救措施以达到治疗效果。

慢性HBV感染后可引起免疫复合物介导的肾小球疾病，如膜性肾病和膜毛细血管性肾小球肾炎，失代偿期慢乙型肝炎肝硬化患者和慢性肾病存在密切联系且常伴有肾功能的损害[9]。部分患者存在基线肾功能异常，伴有肝纤维化或肝硬化患者有20%～30%经eGFR评估有肾脏功能异常[10-11]。对于存在肾功能受损的高危因素的乙型肝炎肝硬化失代偿患者，在抗病毒治疗时，肾脏的安全性是十分重要的。随着eGFR在评估肾小球滤过率中的广泛应用，发现其临床应用价值较CR大，可发现早期、轻度的肾功能下降，是评估个体的肾功能更为精确的指标[12]。本研究中有48例患者应用替比夫定治疗48周后eGFR较基线水平明显升高且肌酐水平下降，较治疗前有明显的差异，26例基线肾功能受损的患者中有6例患者eGFR复常，有4例患者CR复常。本研究结果提示，替比夫定治疗能改善乙型肝炎肝硬化患者的肾脏功能，对于基线肾功能受损的乙型肝炎肝硬化失代偿患者，使用L-DT抗病毒治疗，其肾功能可得到一定程度的改善。慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝纤维化及乙型肝炎肝硬化基线肾功能受损的患者，口服替比夫定抗病毒治疗后可明显改善患者的eGFR，提高肾功能[4,13-15]。研究表明[16]，乙型肝炎肝硬化患者腹水产生和肾脏功能存在一定的关联性，本研究12例腹水患者经替比夫定治疗48周后有3例患者腹水消失，这将对提高肝硬化失代偿患者的生存质量有很大帮助。以往的研究认为[17]，由于乙型肝炎肝硬化失代偿患者出现肾功能损伤的原因有肾前性损伤、急性肾小管坏死和肝肾综合征，加之肝硬化失代偿患者对肾素-血管紧张素-醛固酮系统激素灭活障碍，进一步影响了肾脏功能甚至腹水的产生，这些功能的恢复是需要一定时间的。这也可能是经治患者在24周时肾功能没有明显变化，而到48周才有eGFR明显改善且有3例患者出现腹水治愈的原因之一。

总之，对于失代偿期乙型肝炎肝硬化患者经替比夫定治疗可以有效的抑制患者体内的HBV复制，改善肝功能，延缓病情进展，随着治疗时间的延长治疗效果更加明显；L-DT有改善肾脏功能的作用，对于基线肾功能受损患者可能有保护作用。然而本研究入选病例较少，随访时间短，缺乏长期疗效评价，尚需扩大样本量、延长观察时间进一步验证结论；对于替比夫定长期治疗可改善肾功能的机制需进一步研究。

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(本文编辑：钱燕)

Efficacy of telbivudine in chronic hepatitis B patients with decompensated liver crirrhosis and its influence on renal function

GAODe-yong,WANGYing-ying,WANGYan-yan,XUGuo-rong,WUJian-qing,XIALi-ping,LIULiang-ming.

DepartmyntofInfectiousDiseases,SongjiangHospitalAffiliatedtoShanghaiFirstPeople’sHospital,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai201600,ChinaCorrespondingauthor:GAODe-yong,Email:gaodeyong1970@163.com

ObjectiveTo investigate the efficacy of telbivudine (LDT) in patients with hepatitis B virus (HBV)-related decompensated liver cirrhosis and evaluate its influence on renal function. MethodsIn the retrospective analysis, 72 patients with HBV-related decompensated liver cirrhosis in our hospital from April 2012 to October 2015 received LDT (600 mg/d) antiviral therapy. The levels of alanine aminotransferase (ALT), total bilirubin (TBil), albumin (Alb), prothrombin time (PT), ascites, Child-Pugh integral, HBV DNA load, HBV DNA undetectable rate and resistance mutation were evaluated at baseline, week 24 and 48. Serum creatinine (CR) and estimated of glomerular filtration rate (eGFR) were also monitored. Comparisons among baseline, week 24 and 48 were carried out by chi-square test and t-test. ResultsAt week 24, mean levels of ALT, TBil, HBV DNA load and HBV DNA undetectable rate were 46.12 U/L, 44.31 mol/L, 1.89 lg copies/mL and 75.00%, respectively. All results were significantly improved, as compared with those at baseline (P<0.05). Meanwhile, resistance mutations occurred in 2 cases, and ascites regression had not been reported. At week 48, levels of Alb and PT were 34.16 g/L and 15.09 sec, and Child-Pugh integral was significantly decreased as compared to that at baseline (P<0.05). In addition, resistance mutations occurred in 5 cases, and ascites regression was found in 3 cases. Compared with those at baseline, CR level reduced to 0.83 mg/dL and eGFR level raised to 108.48 mL/(min·1.73 m2) after 48-week treatment (P<0.05). Furthermore, 9 (23.08%) patients with mild renal impairment improved with eGFR≥90 mL/(min·1.73 m2). ConclusionLDT is a crucial strategy for inhibiting virus replication and improving liver function in chronic hepatitis B patients with decompensated liver cirrhosis. Although prolonging treatment can enhance therapeutic efficacy, it also increases resistance mutations risk. In terms of patients with mild renal impairment, LDT might be an appropriate option for its improvement in renal function.

Telbivudine；Chronic hepatitis B；Liver cirrhosis；Efficacy；Renal function

上海市松江区计划和生育委员会重点项目(2012-III-06)

201600上海交通大学附属第一人民医院松江分院感染科

高得勇，Email：gaodeyong1970@163.com

2016-03-11)