一种环丙烷类化合物的合成

李秉擘，宁斌科，王月梅， 毛明珍，王 威

（1. 氟氮化工资源高效开发与利用国家重点实验室，陕西 西安 710065；2.西安近代化学研究所，陕西 西安 710065）

一种环丙烷类化合物的合成

李秉擘1，2，宁斌科1，2，王月梅1，2， 毛明珍1，2，王 威1，2

（1. 氟氮化工资源高效开发与利用国家重点实验室，陕西 西安 710065；2.西安近代化学研究所，陕西 西安 710065）

以1，3-二卤代或3-卤代丙烷类化合物为原料，在有机碱乙二醇钠的作用下，经环合制得了一系列含乙酰基、酯基、氰基、硝基的环丙烷类化合物。系列目标化合物的结构经1H NMR、13C NMR和HRMS表征。该方法操作简单，反应迅速，是一种适合工业化高效合成环丙烷类化合物的方法。

卤代丙烷类化合物；乙二醇钠； 环丙烷类化合物

由于许多含环丙烷亚结构单元的化合物都具有很好的生物活性，因此环丙烷在药物设计中有着广泛的应用。如许多杂环类药物、多肽生物药物、农业广泛应用的杀虫剂的分子中都具有环丙烷结构单元［1］。目前，在众多合成环丙烷类化合物的方法中，最常用的是在碱性条件下进行分子内亲核取代反应的制备方法。方法1:姜殿平等以2，4-二卤代丁酸甲酯为原料，无水碳酸钾为碱，在相转移催化剂四丁基硫酸氢胺的作用下，反应15～30h，得到1-（1-卤代环丙基）甲酸甲酯，收率最高只有80%［2］。方法2:Mieczyslaw Makosza等在-30℃下，于THF溶剂中加入t-BuOK，合成了环丙腈等3种环丙烷类化合物［3］。方法3:Lutz Fitjer采用反应蒸馏法，通过边滴加原料边减压蒸馏（-4.0～-1.33kPa）出产物的方法合成了1-卤代-1-乙酰基环丙烷类化合物［4］。综合比较以上合成环丙烷的方法，可知以上方法存在反应时间长、条件苛刻、收率不高等缺点，均不利于环丙烷类化合物的工业化生产。

为了解决上述制约环丙烷类化合物制备的诸多问题，本文设计了一种新的合成环丙烷类化合物的方法，以1，3位或3位卤代丙烷类化合物为原料，与先行制备的乙二醇钠反应，制备得到了相应的环丙烷类化合物，并考察了不同底物、反应条件等因素的影响。具体合成路线如下:

1 实验部分

1.1 试剂和仪器

乙二醇、NaH（含量≥60%）、二氯甲烷均为市售分析纯，使用前未经进一步纯化。

核磁共振氢谱、碳谱用Bruker-500MHz型核磁共振仪测定（溶剂为CD3Cl，内标用TMS）；高分辨率质谱用Micromass OA-TOF 高分辨质谱仪测定。

1.2 实验步骤

0℃下，依次向圆底烧瓶中加入30mL二元醇、0.15mol氢化钠，待氢化钠完全反应后，升温至80～120℃，滴加3，5-二卤代-2-戊酮0.1mol，滴加完后继续反应10～30min，冷却后，加入水至溶液中的盐完全溶解，再用二氯甲烷萃取2次，萃取液经水洗、无水硫酸钠干燥、蒸干后，得到相应的1-乙酰基-1-卤代环丙烷化合物。

1.2.1 1-乙酰基-1-卤代环丙烷（1a′～1f′）的合成

起始化合物1a、1b、1d和1e均可通过以2-乙酰基-4-丁内酯为原料合成。化合物1c则通过氟-氯交换由2-氯-2-乙酰基-4-丁内酯合成得到2-氟-2-乙酰基-4-丁内酯，再经氢溴酸的脱羧溴化得到。化合物1f则通过氟-溴交换由化合物1c制备得到［4］。

表1 1-乙酰基-1-卤代环丙烷（1a′～1f′）的合成

1-乙酰基-1-溴环丙烷（1a′）:1HNMR（CDCl3，500MHz，δ/×10-6）:2.47（s，3H），1.68～1.71（m， 2H），1.41～1.44（m， 2H）。13C NMR（CDCl3，500MHz，δ/×10-6）:203.8，40.5，25.2，16.1。HRMS calcd for C5H7O79Br:161.9680，found 161.9678。

1-乙酰基-1-氯环丙烷（1b′）:1H NMR（CDCl3，500MHz，δ/×10-6）:2.45（s，3H），1.62～1.65（m， 2H），1.33～1.36（m， 2H）。13C NMR（CDCl3，500MHz，δ/×10-6）:211.3，51.8，23.4，15.1。HRMS calcd for C5H7O35Cl:118.0185，found 118.0180。

1-乙酰基-1-氟环丙烷（1c′）:1H NMR（CDCl3，500MHz，δ/×10-6）:2.44（s，3H），1.43～1.46（m， 2H），1.04～1.07（m， 2H）。13C NMR（CDCl3，500MHz，δ/×10-6）:211.9，91.6，21.5，13.0。HRMS calcd for C5H7OF:102.0481，found 102.0476。

1.2.2 1-（1-卤代环丙基）甲酸酯（2a′～2l′ ）的合成

0℃下，依次向圆底烧瓶中加入30mL二元醇、0.15mol氢化钠，待氢化钠完全反应后，升温至80～120℃，滴加2，4-二卤代丁酸酯0.1mol，滴加完后继续反应10～30min，冷却后，加入水至溶液中的盐完全溶解，再用二氯甲烷萃取2次，萃取液经水洗、无水硫酸钠干燥、蒸干后，得到相应的1-（1-卤代环丙基）甲酸酯化合物。

起始化合物2a～2l均可通过以4-丁内酯为原料，先卤化，酯化，再卤化合成得到。

1-（1-溴 代 环 丙 基）甲 酸 甲 酯（2a′）:1H NMR（CDCl3，500MHz，δ/×10-6）:3.76（s， 3H），1.73～1.77（m， 2H）， 1.46～1.49 （m， 2H）。13C NMR（CDCl3，500MHz，δ/×10-6）:172.3，52.1，29.9，18.1。HRMS calcd for C5H7OBr:177.9629，found 177.9618。

1-（1-氯代环丙基）甲酸甲酯（2b′）:1H NMR（CDCl3，500MHz，δ/×10-6）:3.68（s， 3H），1.66～1.69 （m， 2H），1.38～1.42 （m， 2H）。13C NMR（CDCl3，500MHz，δ/×10-6）:180.2，52.8，41.5，17.1。HRMS calcd for C5H7OCl:134.0135，found 134.0131。

表2 1-（1-卤代环丙基）甲酸酯（2a′～2l′）的合成

1-（1-溴代环丙基）甲酸乙酯（2c′）:1H NMR（CDCl3，500MHz，δ/×10-6）:4.18～4.21 （q， 2H），1.70～1.74 （m， 2H），1.42～1.46（m， 2H），1.25（t， 3H）。13C NMR（CDCl3，500MHz，δ/×10-6）:173.1，52.5，30.2，18.3，14.4。HRMS calcd for C6H9OBr:191.9786，found 191.9781。

1-（1-氯代环丙基）甲酸乙酯（2d′）:1H NMR（CDCl3，500MHz，δ/×10-6）:4.16～4.19（q， 2H），1.63～1.67（m， 2H），1.39～1.41（m， 2H），1.25（t， 3H）。13C NMR（CDCl3，500MHz，δ/×10-6）:180.7，61.9，42.2，16.9，14.2。HRMS calcd for C6H9OCl:148.0291，found 148.0279。

1-（1-溴代环丙基）甲酸异丙酯（2e′）:1H NMR（CDCl3，500MHz，δ/×10-6）:4.95～4.99（m，1H），1.67～1.71，1.40～1.44（m， 2H），1.18（d， 6H）。13C NMR（CDCl3，500MHz，δ/×10-6）:172.7，71.1，30.4，21.9，18.1。HRMS calcd for C7H11OBr:205.9942，found 205.9936。

1-（1-氯代环丙基）甲酸异丙酯（2f′）:1H NMR（CDCl3，500MHz，δ/×10-6）:4.94～4.98 （m， 1H），1.60～1.65（m， 2H），1.33～1.38（m， 2H），1.25（t， 3H）。13C NMR（CDCl3，500MHz，δ/×10-6）:181.9，71.3，42.4，22.0，17.1。HRMS calcd for C7H11OCl :162.0448，found 162.0444。

1.2.3 环丙腈（3a′）的合成

0℃下，依次向圆底烧瓶中加入30mL二元醇、0.15mol氢化钠，待氢化钠完全反应后，升温至60℃，滴加4-卤代丁腈0.1mol，滴加完后继续反应10～30min，冷却后，加入水至溶液中的盐完全溶解，再用二氯甲烷萃取2次，萃取液经水洗、无水硫酸钠干燥、蒸干后，得到目标产物环丙腈。

表3 环丙腈（3a′）的合成

起始化合物（3a、3b）可通过相应的4-卤代丁酰胺为原料，在甲酸的催化下，与乙腈反应得到［5］。

环丙腈（3a′）:1H NMR （CDCl3，500MHz，δ/×10-6）: 1.30～136（m， 1H），0.98～1.04（m， 2H）， 0.88～0.94 （m， 2H）。HRMS calcd for C4H5N:67.0422，found 67.0418。

1.2.4 硝基环丙烷（4a′）的合成

0℃下，依次向圆底烧瓶中加入30mL二元醇、0.15mol氢化钠，待氢化钠完全反应后，升温至30～60℃，滴加1-卤代-3-硝基丙烷0.1mol，滴加完后继续反应10min，冷却后，加入水至溶液中的盐完全溶解，再用二氯甲烷萃取2次，萃取液经水洗、无水硫酸钠干燥、蒸干后，得到目标产物硝基环丙烷。

表4 硝基环丙烷（4a′）的合成

1-卤代-3-硝基丙烷可通过对应的1，3-二卤代丙烷与亚硝酸钠反应制备得到［6］。

硝基环丙烷（4a′）:1H NMR （CDCl3，500MHz，δ/×10-6）:4.22～4.28（m， 1H），1.47～1.53 （m， 2H），1.21～1.27（m， 2H）。HRMS calcd for C3H5NO2: 87.0320，found 87.0313。

2 结果和讨论

传统的环丙烷的制备方法存在反应时间长、条件苛刻、收率不高等缺点，不利于环丙烷类化合物的工业化生产。本文所提供的一类环丙烷的合成新方法是以不同类型的丙烷为起始原料，在强碱的作用下，与吸电子官能团R相连的C上的H很容易脱去形成C负离子，再发生分子内亲核取代反应，生成对应的环丙烷类化合物。该方法具有操作简单、反应时间短，收率高等特点。传统方法中使用无机碱的非均相反应，收率普遍较低，而在相转移催化法中脱氢又是一个相当缓慢的过程。而本文提供的方法是以乙二醇钠为碱，乙二醇为溶剂的均相反应，不仅反应收率高，且原料基本能在1h内完成。其中以化合物1a、1b、1e、3a、4a、4b、4c各自为原料的反应中，迅速滴加完原料后的10min内反应即已完成。此外，本方法使用的试剂便宜易得，操作简单，适合工业生产。

3 结论

以1，3-二卤代或3-卤代、且官能团化的丙烷类化合物为原料，乙二醇钠为碱，合成了一系列含乙酰基、酯基、氰基、硝基的环丙烷类化合物。该方法操作简单，反应时间短，收率高，是一种适合工业化高效合成环丙烷类化合物的方法。

［1］ 董明春. 官能团化环丙烷的合成和应用研究［D］.长春:吉林大学，2013.

［2］ 姜殿平，苑峰，蒋斌，等. 环丙基甲腈衍生物的制备方法:CN，102249949A［P］. 2011-11-23.

［3］ M. Makosza，M. Judka. New Reactions of γ-Halocarbanions: Simple Synthesis of Substituted Tetrahydrofurans［J］. Chem. Eur. J.， 2002， 8（18）: 4234-4240.

［4］ Lutz Fitjer.1，1-Bifunctional Cylopropanes；Convenient Synthesis of 1-Bromo-，1-Chloro-，and 1-Fluorocyclopropyl Methyl Ketone［J］. Commynications Synthesi， 1977（3）: 189-191.

［5］ M.P. Heck， A. Wagner， C. Mioskowski. Conversion of Primary Amides to Nitriles by Aldehyde-Catalyzed Water Transfer ［J］. J. Org. Chem.， 1996（61）: 6486-6487.

［6］ Y. Kai， P. Knoche1，S. Kwiatkowski， et al. Structure， Synthesis，and Properties of Some Persubstituted. 1，2-Dinitroethanes. In Quest of Nitrocyclopropyl-Anion Derivatives ［J］. HELVETICA CHIMICA ACTA.， 1982（65）: 137-161.

Synthesis of Cyclopropane Eompounds

LI Bing-bo， NING Bin-ke， WANG Yue-mei， MAO Ming-zhen， WANG Wei
（1.State Key Laboratory of Fluorine & Nitrogen Chemicals， Xi′an 710065， China； 2.Xi′an Modern Chemistry Research Institute，Xi′an 710065， China）

The 1，3- or 3-halopropane compound reacted with sodium ethylene glycol to give a series of containing acetyl ester， cyano，nitro cyclopropane compounds. Their structures were characterized by1H NMR，13C NMR and HRMS data. The result showed that this method was good for cyclopropane compounds of industrial production because of simple， short reaction time and effi cient.

halopropane compound； Sodium ethylene glycol； cyclopropane compounds

O 624

A

1671-9905（2016）10-0006-03

陕西省工业科技攻关基金（2015GY147）

李秉擘（1982-），男，汉族，硕士，毕业于浙江大学化学系，工程师，主要从事药物合成工作。电话:02988291274，E-mail: lizhiyongbingbo@126.com

2016-08-02