放射性支架治疗肝外胆管癌的临床研究

沈　伟　刘　岩

(中国人民解放军第三零七医院消化内科，北京 100071)



· 消化内镜新进展 ·

放射性支架治疗肝外胆管癌的临床研究

沈伟刘岩*

(中国人民解放军第三零七医院消化内科，北京 100071)

目的 评价一种新的放射性支架治疗晚期肝外胆管癌的安全性和有效性。方法本研究为回顾性研究，将9名符合条件的患者经十二指肠镜植入新型放射性支架，放射剂量的确定由计算机按照新的治疗计划系统(treatment planning system， TPS)进行计算，观察实际吸收剂量、支架通畅时间和生存期等指标。结果9例患者均成功完成手术。实际的辐射剂量为(57.10±21.14)Gy，中位生存期为397 d。在放射性支架联合普通塑料支架和单纯使用放射性支架的情况下，平均通畅时间分别为125.7 d和101.8 d。本研究的局限性在于非随机和回顾性设计。结论放射性支架治疗晚期肝外胆管癌安全、有效。

放射性支架；肝外胆管癌； 腔内照射治疗

目前，肝外胆管癌仍然是一个极具有挑战性的临床问题，因为大多数情况下患者被确诊时都已处于晚期阶段[1]。梗阻性黄疸为最常见的首发症状，大部分患者往往通过内镜下植入支架以减轻黄疸。患者通常在植入支架后接受化学药物治疗或放射治疗，以对抗肿瘤，并阻止肿瘤引起的支架再填塞。在过去的几年中，腔内照射治疗(intraluminal brachytherapy，ILBT)和间质内植入近距离放射治疗(interstitial brachytherapy，IBT)已得到应用，并在一些晚期癌症患者局部病灶的控制方面发挥了作用。最近的研究[2-3]中，在植入支架后进行腔内照射治疗已取得了令人鼓舞的成效。

为了将腔内照射治疗与支架相结合，本课题组[4]发明了一种新的放射性胆道塑料粒子支架。本课题组前期研究表明，这种支架用于治疗不可切除的肝外胆管癌应该是安全和有效的。然而，这种新型支架在临床中的有效性尚不完全清楚。本次研究的目的是评估新型放射性支架在晚期肝外胆管癌的姑息治疗中的潜在疗效。

1　研究对象与方法

1.1病例筛选标准

本研究所有入选患者均需签署知情同意书，并经伦理委员会批准。患者的入组标准为不适合手术切除的肝外胆管癌。此处从2013年9月至2015年6月，共有9例于中国人民解放军第三零七医院消化内科接受治疗的患者参加。这9例患者的特点总结在表1。有7名男性和2名女性，年龄中位数为68(52～80)岁，Karnofsky(KPS)评分值中位数为80(60～90)分。6例患者处于肿瘤第3阶段，另外3例已处于第4阶段(表1)。入组的晚期肿瘤患者KPS评分≥60分且自诊断明确开始预计生存期在3个月以上，具有足够的骨髓造血功能(中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L，血小板计数≥100×109/L，血红蛋白≥100 g/L)、肾功能(血清肌酐≤132.6 μmol/L)，凝血酶原时间控制在正常范围3 s内。排除不签署知情同意书的患者。在纳入研究前，所有患者均需要控制腹部疼痛及其他伴随疾病的相关症状。

1.2放射性支架腔内照射治疗

支架是由几乎不屏蔽γ射线的聚乙烯材料制成。该支架的特点参见本课题组[4]前期报道，患者接受的腔内近距离照射范围从碘125粒子源轴心开始向外约1 cm。在参考点设定的剂量为60 Gy。实际参考点的辐射剂量由计算机使用治疗计划系统软件根据实际插入的范围计算得出。

1.3随访和疗效评价

6例患者在植入放射性支架前将先放置一个普通塑料支架，其余的患者则作为单用放射性支架组。所有患者进行每周1次的病史、体格检查、血液常规、生物化学指标以及尿液分析。所有征象、症状或实验室异常都参考世界卫生组织[5]对毒性、合并症和不良事件的标准进行评估。在治疗初始和治疗后每12周对肿瘤进行螺旋CT检查评估。根据放射性粒子的主要活度和支架的通畅时间进行支架置换。当发生胆管炎时将要求患者更换放射性支架。患者的平均生存期为随访工作的重要部分。

1.4统计学方法

2　结果

2.1支架植入情况分析

6例患者进行了放射性支架联合普通塑料支架同时植入。其余3例通过术中造影发现狭窄部胆总管腔隙最大处仅约4 mm，不足以同时插入其他支架，所以单独使用了放射性支架。

2.2辐射剂量

对比所有患者的治疗计划和实际辐射剂量的信息，并在表2中总结了第一阶段治疗信息。在本研究中，根据计划，辐射时间为每个患者2 160 h，实际的平均辐射时间为99.7 d(9～188 d)，参考点的规划剂量为(58.50±1.40)Gy(57.36～61.16 Gy)，而实际的辐射剂量为(57.10±21.14)Gy(7.96～81.88 Gy)。比较联合普通塑料支架植入和单独使用放射性支架的情况发现，前者的实际辐射剂量为(50.54±21.27)Gy，后者为(70.21±16.41)Gy，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表1入组患者基本属性

Tab.1Baseline characteristics of recruited patients

表2　首次治疗中计划放射剂量和实际放射剂量

NumberStenosis/cmLength/cmNumberActivity/mCiDosimetryreferencepoint/mmPlanningtime/hPlanningdose/GyActualtime/hActualdose/GyOtherstents140911081021605972198256477cm(85F)P∗24081008102160581645127730-330810081021605736223657677cm(85F)P440810081021605756284665337cm(85F)P5307100810216057362167968cm(85F)P64081208102160599216745144-74581408102160611638688188-835610081021605736187253727cm(85F)P925811081021605796233862117cm(85F)P

P*：plastic stent.

2.3相关合并症

9例患者手术成功实施并耐受性良好。随访中未发现支架和放射性粒子移位。1例接受了联合普通塑料支架植入的患者术后发生了明显的早期胆管炎症状，经药物保守治疗仍无法控制高胆红素血症，只能移除放射性支架而仅植入普通支架引流。7例伴有梗阻性黄疸的患者在成功植入放射性支架后症状明显缓解，高总胆红素血症和门冬氨酸氨基转移酶升高(大于两倍正常值)的情况在30 d内都恢复了正常。

2.4生存期

中位生存时间是397 d(189～605 d)。所有患者存活时间都超过了6个月，有5名患者存活时间超过了12个月，其中联合塑料支架情况下的中位生存时间为109 d，而单独使用放射性支架条件下中位生存时间为244 d，然而，由于本研究样本量较小的原因，两组间生存时间比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.5胆管通畅时间

9名患者在随访的总时间能共进行了21次成功的放射性支架植入(平均每人1～3次)，其中6名患者使用放射性支架结合普通塑料支架的办法共进行了16次支架的植入，另外3名患者共接收了5次单独的放射性支架植入。平均支架植入后通畅时间为115.4 d(9～287 d)，其中联合塑料支架情况下的平均通畅时间为125.7 d，而单独使用放射性支架则减少至101.8 d，两组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

3　讨论

晚期肝外胆管癌的治疗极其困难。对于不能手术切除的胆管癌的放射治疗的目的是延长患者生存期或延长支架通畅时间，并尽可能的缓解疼痛。由于周围器官耐受性差使得外照射放疗特别适用于肝外胆管癌。ILBT用发射γ射线的放射性同位素如192Ir或60Co联合普通塑料支架植入已被证明可以提高肿瘤的反应和生存率[6-7]。

使用192Ir射线源的情况下，距源轴1 cm处腔内放射治疗的常规照射剂量为30～60 Gy[8-9]。在本研究的计划中，参考点剂量(距源轴1 cm)为60 Gy，实际平均辐射剂量为(57.10±21.14)Gy。适当的暴露时间对肿瘤的局部控制有重要的意义。在本研究中，因无法缓解的胆管炎仅接受了较短内照射时间(9 d)的一名患者，生存时间仅为189 d。

在本研究中，中位生存期为397 d，5例存活超过12个月。根据两个随机临床试验[10-11]的报道，胆道支架植入术联合光动力疗法与单纯的胆道支架植入术相比，中位生存期分别为7个月和98 d。新的放射性支架可能会产生良好的预后。本研究病例数较少且为非随机，还有待于进一步的验证。

在这项研究中，放射性支架联合普通塑料支架和单纯放射性支架的平均通畅时间分别为125.7 d和101.8 d，明显长于单纯普通塑料支架植入的通畅时间(约3个月)[12-13]。也可以看出，放射性支架和普通塑料支架的联合似乎是更好的选择。

然而，如何评价肿瘤局部控制情况仍然不是很清楚[14-15]。多个支架和放射性粒子的存在限制了CT三维评价的可能性。胆管腔内超声可能是目前最准确的方法。在支架内植入放射性粒子可能会导致放射相关的胆总管狭窄。因此，笔者认为，已报道的肿瘤体积的计算方法不适合本研究。

总之，目前的研究表明，对于晚期肝外胆管癌患者来说，放射性支架和塑料支架的组合是安全和有效的。本研究的局限性在于较少的病例数和对照组的缺失，所以还需要精心设计的大样本前瞻性试验来进一步确认初步研究结果。

[1] Sung J J, Chung S C. Endoscopic stenting for palliation of malignant biliary obstruction. A review of progress in the last 15 years[J]. Dig Dis Sci, 1995, 40(6): 1167-1173.

[2]Ballinger A B, McHugh M, Catnach S M, et al.Symptom relief and quality of life after stenting for malignant bile duct obstruction[J]. Gut, 1994,35(4): 467-470.

[3]Liu Y, Liu J L, Cai Z Z, et al. A novel approach for treatment of unresectable pancreatic cancer: design of radioactive stents and trial studies on normal pigs[J]. Clin Cancer Res, 2007, 13(11): 3326-3332.

[4]Liu Y, Lu Z, Zou D W, et al. Intraluminal implantation of radioactive stents for treatment of primary carcinomas of the peripancreatic-head region: a pilot study[J]. Gastrointest Endosc, 2009, 69(6): 1067-1073.

[5]Coene P P, Groen A K, Cheng J, et al. Clogging of biliary endoprostheses: a new perspective[J]. Gut, 1990,31(8): 913-917.

[6]Aird E G, Folkard M, Mayes C R, et al. A purpose-built iodine-125 irradiation plaque for low dose rate low energy irradiation of cell lines in vitro[J]. Br J Radiol, 2001, 74(877): 56-61.

[7]Leung J W, Liu Y, Chan R C, et al. Early attachment of anaerobic bacteria may play an important role in biliary stent blockage[J]. Gastrointest Endosc, 2000, 52(6): 725-729.

[8]van Berkel A M, van Marle J, van Veen H, et al. A scanning electron microscopic study of biliary stent materials[J]. Gastrointest Endosc, 2000, 51(1): 19-22.

[9]Rey J F, Maupetit P, Greff M. Experimental study of biliary endoprosthesis efficiency[J]. Endoscopy, 1985, 17(4): 145-148.

[10]McAllister E W, Carey L C, Brady P G, et al. The role of polymeric surface smoothness of biliary stents in bacterial adherence, biofilm deposition, and stent occlusion[J]. Gastrointest Endosc, 1993, 39(3): 422-425.

[11]Costerton J W. Overview of microbial biofilms[J]. J Ind Microbiol, 1995, 15(3): 137-140.

[12]O’Toole G, Kaplan H B, Kolter R. Biofilm formation as microbial development[J]. Annu Rev Microbiol, 2000, 54(1): 49-79.

[13]Smit J M, Out M M, Groen A K, et al. A placebo-controlled study on the efficacy of aspirin and doxycycline in preventing clogging of biliary endoprostheses[J]. Gastrointest Endosc, 1989, 35(6): 485-489.

[14]Yoshioka Y. Current status and perspectives of brachytherapy for prostate cancer[J]. Int J Clin Oncol, 2009, 14(1): 31-36.

[15]van Berkel A M, van Marle J, Groen A K, et al. Mechanisms of biliary stent clogging: confocal laser scanning and scanning electron microscopy[J]. Endoscopy, 2005, 37(8): 729-734.

编辑慕萌

， E-mail：13911798288@163.com

Radioactive stent for treatment of extrahepatic cholangiocarcinoma

Shen Wei， Liu Yan*

(DepartmentofGastroenterology，the307thHospitalofChinesePeople’sLiberationArmy，Beijing100071，China)

ObjectiveTo evaluate the safety and efficacy of a new radioactive stent for treatment of advanced extrahepatic cholangiocarcinoma. MethodsThis is a non randomized retrospective study. Nine patients were involved.Radiation dose was determined by a new treatment planning system (TPS). Then the new radioactive stents were implanted by duodenoscope. Actual radiation dose，time of the stent patency and survival period was observed. ResultsSuccessful operations were achieved in 9 patients. The actual radiation dose was (57.10±21.14) Gy. The median survival period was 397 days. The average patency time was 125.7 days and 101.8 days in plastic stent combined and single radioactive stent respectively. ConclusionThe radioactive stent was safe and effective in patients with advanced extrahepatic cholangiocarcinoma.

radioactive stent；extrahepatic cholangiocarcinoma; intraluminal brachytherapy

北京市科技计划“首都特色”专项(Z151100004015213)，北京市科技新星计划(XX2016106)。This study was supported by the Beijing Municipal Science and Technology Commission(Z151100004015213)， Science and Technology New Star Program of Beijing(XX2016106).

时间：2016-10-1610∶58

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20161016.1058.036.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2016.05.007]

R 575.7

2016-07-20)