小肠移植受者术前评价与管理

陈芸，蔡雅慧（亚东纪念医院外科部，中国 台湾 新北市）

小肠衰竭是指小肠功能减少到不足以维持成人及身体所需的营养与水分或儿童的生长。造成小肠衰竭的主要原因包括短肠综合征、肠蠕动异常或是先天性的肠黏膜病变。小肠衰竭的治疗以静脉营养辅助为主，也有一些疗法可以帮助小肠恢复，但有些情况下小肠衰竭是无法恢复的，若发生高风险的并发症，则须尽早进行小肠移植［1］。因此，小肠移植患者术前最重要的管理是避免全静脉营养的并发症，做好静脉营养管理。亚东纪念医院统计了2007-2015年因为肠衰竭就医，接受全静脉营养的患者43例与接受小肠移植的患者17例，发现术前并发症以管道引发的脓毒症与肝脏病变为主，其中肝衰竭是造成患者等候肠移植中死亡最重要的因素。肠衰竭患者由于肠道功能衰竭无法消化和吸收营养，这些代谢及循环的失调使患者容易受到感染的侵袭，常常会并发肝脏病变，包括黄疸、胆汁淤积、脂肪肝、肝脏纤维化、胆囊结石等，严重者会演变为肝癌、肝硬化终至肝衰竭，这些继发性的肝脏疾病统称为静脉营养相关肝病变（PNALD）。在静脉营养的疗程中必须定期检查肝脏功能与组织变化。本院小肠医疗团队针对患者状况适时调整静脉营养的成分及能量、降低感染及发炎的风险、维持部分肠道功能等都是能够防止PNALD继续恶化的治疗方针，而小肠移植手术则是为已经出现严重并发症及无法使用静脉营养维持生命的肠道衰竭患者提供能够脱离静脉营养及减缓PNALD的根本方法。本中心进行了17例小肠移植手术，患者的1年存活率为82.4%、3年为70.6%、5年为64.7%，成果良好，患者在移植术后3个月时肝功能显著降低，恢复正常标准水平。

1 小肠移植的术前评估

首先要了解小肠移植的适应证，主要包括两类，第一类是肠衰竭患者已知有很高病死率的患者，应尽早进行小肠移植，包括超短肠（成人空肠长度少于50 cm，或儿童空肠少于10 cm，且没有回盲瓣）患者以及肠黏膜病变患者；第二类是患者有肠衰竭，在稳定的全静脉营养过程中发生了重大并发症，包括肝脏病变、管道引发的脓毒症、主要静脉管路的栓塞、注射中仍经常脱水就医。这两类患者也是中国台湾健康保险所支付的小肠移植适应证。因此，所有肠衰竭患者必须做好静脉营养的管理，减少并发症。

受体的术前评估需要跨学科的移植小组来评估终末期小肠衰竭的患者是否具有潜在的小肠适应的可能、肝脏的疾病与其严重程度、潜在的不适合进行小肠移植的禁忌证，我们评估的数据包括：① 基本数据：身高、体重、血型、性别、诊断。② 肠胃道检查：包括下消化道钡剂灌肠造影、上消化道造影、胃排空速率、胃镜、腹部超声波、肝脏穿刺切片。评估小肠结构、长度、有无回盲瓣、肠造口、胃管或鼻饲管、手术史。③ 静脉导管：包括导管种类，磁共振检查评估大血管栓塞情形，既往管线感染次数与感染的菌种。④ 心肺脏功能评估：心脏超声波、心电图、肺功能。⑤ 营养评估：全静脉营养比例与肠道喂食比例。⑥ 麻醉前评估。⑦ 精神状态评估：包括用药情况。⑧ 其他并发症情形： 包括胰腺炎、胃-食管反流、胃肠道出血、腹泻、脱水、电解质紊乱、清蛋白过低、高氨、胆结石、黄疸、胆黄素过高、低血糖、贫血、中性粒细胞低下、血小板低下、凝血异常、肾衰竭、腹腔积液、呼吸衰竭、感染、静脉曲张。⑨ 实验室检查 ：包括 Na+、K+、Cl-、Ca2+、P3+、Mg2+、CO2、尿素氮（BUN）、肌酐（Cre）、葡萄糖（Glucose）、白细胞（WBC）、血红蛋白（Hb）、血细胞比容（HCT）、血小板（PLT）、中性粒细胞（NEUT）、淋巴细胞、单核细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、杆状核粒细胞、凝血酶原时间（PT）、部分促凝血酶原时间（KPTT）延长、总胆红素（TBil）、直接胆红素（DBil）、丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、γ-谷胺酰转肽酶（γ-GT）、碱性磷酸酶（ALP）、总蛋白（TP）、淀粉酶、脂肪酶、清蛋白（Alb）、血氨（NH3）、甲胎蛋白（AFP）、人类免疫缺陷病毒（HIV）、巨细胞病毒（CMV）、带状疱疹、麻疹、流行性腮腺炎、风疹、EB病毒（EBV）、甲型肝炎（Hep A）、乙型肝炎（Hep B）、丙型肝炎（Hep C）、人类嗜 T 细胞病毒（HTLV）。符合小肠移植适应证的患者具有下列情况为禁忌证：① 先天性或后天性严重的神经学上的失能；② 有肠胃道以外危及生命的疾病；③ 先天或后天的免疫系统疾病；④ 无法切除的恶性肿瘤。小肠移植的捐赠者是以脑死亡患者捐赠为主。目前在中国台湾地区采集ABO血型相符且无配对检查阳性现象者。

2 小肠移植的术前管理

小肠移植术前管理中最重要就是全静脉营养的管理。如何让肠衰竭患者的静脉营养减少并发症，稳定在维持生活质量与安全下长期给予全静脉营养，延迟其发生小肠移植适应证是首要目的。减少并发症首先要减少PNALD。

2.1 PNALD的定义：静脉营养给予是针对短期或长期无法由消化道吸收营养的患者，由静脉注入含有糖类、胺基酸、脂质、电解质等成分来维持每日代谢所需的营养物质及能量。这些患者之中，大部分都是因为短肠症、肠道蠕动功能异常等造成的严重肠衰竭患者，长期使用静脉营养之后，有相当高比例的患者会继发肝脏病变，这样的疾病被称为PNALD或肠衰竭引发之肝脏疾病（IFALD）［2-6］。

在临床上，PNALD的定义是血清中肝脏酵素的浓度上升至正常值上限的1.5倍以上且维持至少6个月以上（在儿童中维持6周以上），且能够排除其他可能造成肝脏病变的病毒性感染及药物作用等病因［2-3］。根据年龄及病程的不同，PNALD的临床表征各异，包括黄疸、胆汁淤积、肝脏脂肪变性、肝脏纤维化、胆囊结石等，严重者会演变成肝癌、肝硬化终至肝衰竭［2-3］。在患儿中的表现最常见的是胆汁淤积、黄疸，并且有较高比例会快速地进入到肝纤维化的后期阶段；在成人中的表现症状以肝脏的脂肪变性为主，只有少部分会发展为肝脏纤维化及硬化［2，4，6-7］。据统计，接受 3个月以上静脉营养的患儿，发生黄疸及胆汁淤积的比例约为50%，婴幼儿则高达90%以上［6-8］；成人发生肝脏病变的比例依研究不同其变化范围是14%～95%［9-12］。

PNALD 依照病程可细分为 3 个病期［1-2，6］① 第一期：血清中肝脏酵素浓度上升至正常值上限的1.5倍以上，胆红素低于51.3 μmol/L，在肝脏超声波会发现异常质地，肝脏组织活检可观察到脂肪肝以及少许门脉旁区域有纤维化迹象。② 第二期：血清中肝脏酵素浓度上升至正常值上限的1.5倍以上，胆红素在51.3～102.6 μmol/L。腹部超声波可以观察到脾脏肿大，肝脏组织活检可观察到脂肪肝（25%以上的窦状隙区域）以及大量门脉周围区域的纤维化。③ 第三期：血清中肝脏酵素浓度上升至正常值上限的3倍以上，血小板数量低于100×109/L，胆红素高于102.6 μmol/L。出现蜘蛛痣，腹腔积液，静脉曲张，肠胃道出血等症状。

2.2 PNALD的诊断：在使用静脉营养期间需要按时监测肝功能的指数，尤其是在PNALD发生初期肝脏病变较轻微症状并不明显，很容易忽略胆汁淤积及肝脏细胞受损。此外，在诊断为PNALD之前，必须先排除患者有其他原发性的肝脏疾病，例如病毒性肝炎、自体免疫性肝炎、肝脏肿瘤、内分泌异常、药物反应等。必须监测的检查项目包括各项肝脏功能的检验：GGT、AST、ALT、胆红素、甘油三酯（TG）、总胆固醇（CHO）、PT等项目。PNALD患者会出现肝脏酵素上升、高胆固醇血症、PT延长等，进一步的确诊则需要如肝脏超声波、腹腔超声波、CT、磁共振成像（MRI）、磁共振波谱分析（MRS）以及肝活检。

2.3 PNALD病理机制：PNALD的病理机制主要是由于肠道与肝脏的肝门循环相通，于是肠道功能不全引起的各种问题继发于肝脏损伤［2-3，13］。细菌会在功能低下或衰竭的肠道中大量滋生，其所分泌的大量脂多糖（LPS）会对肝脏造成炎症性伤害［14］；肠道本身的炎症反应所吸引聚集的免疫淋巴细胞进入肝脏的机会增加，造成肝脏的炎症反应［15-16］；肠道消化功能未利用就会引发胆汁流通不良，肠道细菌中过多的细菌内毒素也会抑制胆盐的排泄，进一步造成胆汁淤积；淤积的胆汁除了对肝脏细胞造成伤害之外，也会造成胆管增生，加重淤积的程度，增生的胆管上皮还会分泌炎症介质白细胞介素（IL-6、IL-8），导致肝脏发生纤维化病变［17-18］。此外，由于静脉营养液是高张溶液，必须在中央静脉放置导管来进行注射，长期使用静脉导管很容易造成感染，再加上肠道中的过量细菌负担，使这些患者很容易发生全身性感染及脓毒症，也对肝脏产生严重伤害。

营养及代谢的异常也是肝脏病变的主要原因之一。静脉营养输液中虽然提供维持生理所需的基础营养物质，但是其代谢途径与从肠道途径吸收的代谢会有差异，例如静脉营养含有甲硫氨酸，但常常在其到达肝脏前已被其他的器官或组织代谢完毕，肝脏中甲硫氨酸短缺会使胆碱、左旋肉碱、半胱氨酸、丝氨酸、牛磺酸、谷胱甘肽等其他种类氨基酸无法生成，造成肝脏细胞代谢异常以及抗氧化能力的降低，加剧了对肝脏的伤害［19-20］。

2.4 PNALD治疗：PNALD的发生是由于肠衰竭加上长期静脉营养给予而继发的疾病，因此，在治疗策略上必须要从控制感染、调整静脉营养成分以及对肠道功能做一个根本性的矫正才能够预防肝脏病变的恶化［2，7，21-22］。

3 感染控制与抑制炎症

针对潜在性感染源可以利用抗菌药物治疗及预防，给予红霉素或甲硝唑可以有效降低肠道中的细菌生长、预防使用静脉营养引发的肝脏病变［23-25］。

由于长期输注静脉营养液必须经由中央静脉导管，强化对于导管管路的清洁消毒也是预防感染的重要方针之一。除了对患者进行卫生教育之外，每天利用2%氯己定做皮肤擦洗可有效控制感染的发生；每天注射完毕后在导管闭锁端口注入肝素或其他抗菌药物如万古霉素也能降低感染的发生［26-27］。

除了利用抗菌药物作感染预防之外，降低肝脏的发炎状态也能有效防止PNALD的恶化，研究指出亲水性胆酸药物熊去氧胆酸（UDAC）可以抑制肝脏细胞对胆盐的吸收而达到降低炎症、抗氧化的保护效果［28-30］。

4 静脉营养的调整

静脉营养所提供的能量很可能与PNALD的发生风险有关。限制过多的能量以及将脂质摄取量控制在1 g/（kg·d） 可以有效地降低PNALD的发生率。静脉营养中的脂质来源也可能与PNALD的发生有关，利用大豆油为主要脂质来源（ω6）的静脉营养液与利用鱼油为主要脂质成分（多不饱和ω3）相比，前者PNALD发生率较高［10，31-35］。此外，每天休息一段时间，周期性地给予静脉营养也可以减少PNALD的发生。临床医师应针对个别患者定期地审视其对静脉营养疗程的反应，检验其肝脏功能以适时调整静脉营养配方［2-3，21］。以本院的病例为例，我们会针对患者的生理状态及肝脏功能做一个定期的（每2～4周）监测，然后调整所使用的静脉营养配方。本研究所使用的静脉营养液包括含脂质的三合一高浓度、三合一低浓度、与含有氨基酸与葡萄糖的二合一商业配方，以及亚东纪念医院自行调制的配方搭配组合使用。定期监测肝功能指数，若出现肝脏功能指数上升的状况，可以调整成减少三合一的配方，与浓度搭配二合一的配方使用。并给予牛黄熊脱氧胆酸。这样调整的结果，通常可以将患者的AST、ALT控制得宜。

5 减少静脉营养使用及肠道功能的复原

对于肠道尚有吸收消化功能可以进食或能够以鼻胃管灌食者，应鼓励患者少量进食或灌食，以维持肠道功能，以此降低其对静脉营养的依赖及需求，如此不但能够减少肠道细菌过度增生及菌群不平衡的问题，帮助肠道功能恢复也能够降低由静脉营养引发的肝脏并发症［36-38］。

6 PNALD预后

长期使用静脉营养的患者容易受到感染及发生PNALD等并发症，常见死亡原因包括脓毒症、肝衰竭、肾衰竭等。 近年来，由于静脉营养成分的改善、感染的加强控制，已有效地改善了依赖静脉营养患者的存活率，在小肠医疗中心团队的护理下，5年存活率可达72%～87%［21］。小肠移植手术技术的提升也帮助改善了受肠衰竭所苦又无法依靠静脉营养患者的存活率及生活质量［39-41］。

本中心在2007-2015年共收治了47例有静脉营养需求的患者，其中24例转移至患者住家附近的医疗院所领用静脉营养液，23例患者则持续在本院接受静脉营养液注射及治疗追踪。在本院收治的23例必须接受长期静脉营养的患者中，包括成人与儿童，在医护人员严密地监控调整下，发生肝脏功能指数异常上升的比率为56.5%，其中7例患者无法经口进食者，提示无法经口进食为危险因子之一；只有1例患者有衍生成第二期的PNALD，其余均为第一期。在可取得肝脏活检切片结果的6例患者中皆有肝脏病变的发生，有5例观察到肝脏的脂肪变性及2例出现胆汁淤积的病理变化。由此可见全静脉营养仍不是一个解决肠衰竭的根本之道，长期给予静脉营养，患者最终仍会演进成肝硬化肝衰竭，小肠移植是使肠道恢复到正常生理与代谢的唯一方式，然而移植手术有其风险，目前，仍以符合适应证的肠衰竭患者施行之。

47例患者之中，有32例符合小肠移植手术适应证，其中17例已经接受了小肠移植手术。在小肠移植手术等待患者名单中而尚未接受移植手术的有16例，其存活率只有50%，等候中死亡原因为肝衰竭、脓毒症、肾衰竭、忧郁自杀与年龄小等不到合适体型相符的供者。另外15例不适用小肠移植手术治疗者，持续使用静脉营养治疗，长期存活率为80%，死亡原因1例为不相关的胆管癌，1例患者为肺炎，只有1例患者为相关的脓毒症，没有患者死于PNALD，或演进为需要进行小肠移植。

7 小肠移植手术的预后

目前，本中心设定的小肠移植受者标准为体重在8 kg以上的儿童或成人，且符合上述小肠移植的适应证，会排入移植等待名单。从2007年实施的5例人体试验开始，至今已进行了共18例小肠移植手术，17例受者中1例为再次接受小肠移植。这些受者的肠衰竭病因包括12例超短肠（中肠扭转、先天性断肠综合征、十二指肠旁疝大规模切除、肠系膜上动脉栓塞、黏性肠梗阻、胃肠道间质瘤） 占71%；5例肠道蠕动异常（慢性假性肠梗阻，巨膀胱小结肠蠕动不良综合征，神经原性肠道发育不良，冷冻腹部先天性巨结肠症）占29%，小肠移植手术适应证包括：静脉导管反复感染引发脓毒症（18.75%）、肝脏功能异常（6.25%）、大静脉血栓（31.25）以及超短肠症（43.75%）。17例接受小肠移植手术的患者中，术后1年存活率为82.4%、3年为70.6%、5年为64.7%。存活的患者均可经口进食。

在接受小肠移植之前，这些患者都在全静脉营养治疗，手术前ALT平均水平为68.57 U/L，AST平 均 为 67.78 U/L，TBiL 平 均 为 19.494 μmol/L；若以ALT或AST高于45 U/L来界定，有67%的PNALD发生率，其中1例患者BiL高达66.69 μmol/L可能已发生第二期PNALD之外，其他均可能为第一期PNALD。在进行小肠移植手术之后采取渐进式地减少患者对静脉营养的依赖，增加以口进食，术后3个月，ALT平均水平为26.57 U/L，AST平均水平为34.43 U/L，TBiL平均水平为9.405 μmol/L，只有两例还呈现稍高的ALT或AST，而术前疑似第二期PNALD的病例在术后的ALT、AST及BiL水平均在正常值范围内（图1）。PNALD的发生与小肠功能的健全程度息息相关，接受小肠移植对于严重肠衰竭并且无法由静脉营养摄取养分的患者是理想的治疗方法。

除了单纯进行小肠移植手术之外，对于肝脏并发症非常严重的患者， 必须进行肝脏联合小肠移植，在目前现行器官登录制度下，不易等到同时移植的机会。因此，早期转移到能进行小肠移植的医学中心，在专业小肠医疗团队的治疗下，做好管理，延长全静脉营养的时程，并在严密监控下一但符合小肠移植适应证时，应及时进行移植手术，以免发生更多肝脏衰竭导致在等候中死亡的憾事。

图1 小肠移植受者在术前及术后3个月肝脏酵素ALT及AST与胆红素血清浓度

8 结 论

本院统计了2007-2015年因肠衰竭就医，接受全静脉营养的43例患者与其中17例接受小肠移植的患者，发现并发症以管道引发脓毒症与肝脏病变为主，其中肝衰竭尤其是造成患者等候肠移植中死亡最重要的因素。专业小肠医疗团队针对患者状况适时调整静脉营养的成分及能量、降低感染及炎症的风险，维持部分肠道功能等来防止PNALD继续恶化，利用小肠移植手术对已经出现严重并发症及无法使用静脉营养维持生命的肠衰竭患者能够脱离静脉营养及减缓PNALD。本中心15例全静脉营养患者80%长期存活且未演进为需要进行小肠移植，其他需要小肠移植手术的17例患者，术后1年存活率为82.4%、3年为70.6%、5年为64.7%，移植效果良好，患者在移植术后3个月的肝功能显著降低，恢复到正常标准水平。