他汀类治疗多囊卵巢综合症的研究进展

贵勤苏，王蔼明，刘玲玲

（1.内蒙古民族大学蒙医药学院，内蒙古 通辽市 028000；2.中国人民解放军海军总医院生殖中心，北京 100048）

他汀类治疗多囊卵巢综合症的研究进展

贵勤苏1，王蔼明2，刘玲玲2

（1.内蒙古民族大学蒙医药学院，内蒙古 通辽市 028000；2.中国人民解放军海军总医院生殖中心，北京 100048）

多囊卵巢综合症（PCOS）是育龄期妇女最常见的，与代谢异常有关的生殖内分泌紊乱性疾病，其主要特征为不孕、排卵障碍、月经稀发、雄激素过多、卵巢多囊样改变等，还会伴发胰岛素抵抗、肥胖、系统炎症、氧化应激等，继而引起脂代谢异常、心血管疾病。近年来发现PCOS患者应用他汀类药物降脂治疗效果明显，远期可以有效的预防心血管疾病的发病率，并且还发现他汀类药物有降低体内雄激素的作用，所以他汀类药物治疗PCOS患者有很大的潜力。现就国内外这一方面的研究做一综述。

多囊卵巢综合征；他汀类；治疗和预防

多囊卵巢综合症（PCOS）是育龄期妇女最常见的内分泌紊乱性疾病之一，文献对于PCOS的发病率不尽相同，育龄期妇女的发病率为6.5％～8.0％［1］，PCOS的发病机制复杂，至今病因不清，它的临床表现多样化，其症状包括：不孕、月经不调、多毛、痤疮、肥胖等，其内分泌和代谢特征为：雄激素过多、LH/FSH比值升高、胰岛素抵抗、脂代谢异常、慢性炎症等。PCOS的诊断按照2003年Rotterdam标准，以下三个至少存在两个可诊断：高雄激素血症或雄激素升高表现、排卵障碍、和/或卵巢多囊样改变［2］，不包括肥胖和胰岛素抵抗，但大部分PCOS患者存在胰岛素抵抗、脂代谢异常等代谢紊乱的表现，在确诊为PCOS的患者中约有30％～60％肥胖的女性，甚至非肥胖的PCOS患者也表现为血管周围或腹部网膜脂肪分布增加，而PCOS患者血脂异常、胰岛素抵抗逐渐加重变为高脂血症、高胰岛素血症、系统炎症、氧化应激增加、血管内皮功能紊乱等，增加患2型糖尿病、心脑血管疾病等慢性疾病的风险。我认为，对于PCOS患者而言，不仅近期的治疗是有必要的，远期疾病的预防更为重要，而他汀类药物具有多效性，可降低胆固醇的合成，改善代谢异常，降低雄激素，减轻内分泌的紊乱，还具有抗炎、抗氧化，保护血管内皮的作用，因此，他汀类药物治疗PCOS的应用性越来越被受到人们的关注。

他汀类药物是人工合成的羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶的抑制剂，HMG-CoA还原酶在肝细胞内质网上，是胆固醇生成途径的限速酶，他汀通过抑制HMG-CoA还原酶的作用，抑制甲羟戊酸的形成，进而减少肝内胆固醇生成，引起肝LDL受体的上调和增加循环中胆固醇的摄取，降低低密度脂蛋白（LDL）、总胆固醇、升高高密度脂蛋白（HDL），改善脂代谢［3］，作为调脂治疗的基石地位不可替代。

1　他汀对PCOS的作用机制

他汀类药物的多效性主要体现在对细胞液内甲羟戊酸途径的抑制作用，此途径以乙酰辅酶A为原料，在HMGCoA还原酶的作用下形成甲羟戊酸，待继续催化后出现很多中间产物如：焦磷酸法尼酯（FPP）、聚异戊二烯基团、辅酶Q、长萜醇等，最终生成胆固醇为人体所利用，而这些中间产物在细胞的信号传导途中起重要的作用［4］。

研究发现人体内有可使蛋白质异戊二烯化修饰发挥生物活性的两种基团，就是焦磷酸法尼酯（FPP）和聚异戊二烯基团，作用于有关细胞生长、增殖、凋亡的Ras蛋白相关的细胞信号传导途径和丝裂原蛋白激酶（MAPK）信号途径，这些途径需氧化反应供给能量，研究表明［5］，PCOS患者进行他汀类药物的干预，抑制了蛋白质的异戊二烯修饰化翻译，阻止了卵泡膜及间质细胞增殖的细胞信号通路，抑制PCOS的卵巢容积继续增大，减少了类固醇激素的形成，减轻氧化应激反应。

长萜醇是胰岛素受体和胰岛素样生长因子（IGF-I）受体与胰岛素特异性结合发挥功能所必需的一种N-链接聚糖的载体，胰岛素受体和胰岛素样生长因子（IGF-I）受体是分布于细胞表面的含N-连接聚糖的糖蛋白，机体分泌的胰岛素被靶细胞的N-连接聚糖识别并与糖蛋白受体结合，发生下游蛋白质和酶的反应，实现胰岛素的生理作用，所以N-连接聚糖在此反应中起很大作用，而N-连接聚糖是利用内质网上的长萜醇的载运，不断的糖基化，在高尔基体加工后变为成熟的N-连接聚糖，形成有活性的糖蛋白，这种细胞的反应中需要氧化反应提供能量。有研究示［6］，PCOS患者普遍有胰岛素抵抗，卵巢组织受胰岛素和胰岛素

样生长因子（IGF-I）的刺激，卵泡膜细胞异常增殖，雄激素生成过多，他汀类药物减少长萜醇的生成，抑制胰岛素受体和胰岛素样生长因子（IGF-I）受体的成熟，可保护卵巢不受胰岛素和胰岛素样生长因子（IGF-I）过多的刺激，抑制卵泡膜细胞的增殖和雄激素的产生，缓和了生殖内分泌的紊乱，抗氧化应激等。

他汀类药物竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶-HMG-CoA还原酶，阻断细胞内甲羟戊酸代谢途径，抑制焦磷酸法尼酯（FPP）、聚异戊二烯基团、长萜醇等中间产物（图1），阻止细胞增殖，诱导细胞凋亡，限制胰岛素的刺激，抵抗氧化应激和系统炎症，改善血管内皮功能，细胞内胆固醇合成减少，反馈性刺激肝细胞LDL受体表达增加，血清胆固醇清除率增加，调节血脂，抗血栓的形成，减少动脉粥样硬化，降低心脑血管疾病的发病率和死亡率，所以PCOS患者应用他汀类药物治疗不仅可改善代谢和内分泌紊乱，更能减少远期的心血管疾病的高危因素。

图1　

2　他汀治疗PCOS的临床证据

现在越来越多的临床研究也证明，他汀类可以作为PCOS的新型药物治疗。目前，临床上应用口服避孕药和降低雄激素类的药是治疗PCOS的一线药物，随着人们发现PCOS患者存在胰岛素抵抗，开始用胰岛素増敏剂如：二甲双胍、罗格列酮等，随后不断地研究发现代谢紊乱在PCOS病理机制的发生、发展中起重要作用，改善代谢异常有利于PCOS的症状缓解，研究发现，他汀类药物不仅能调节血脂，还具有降低雄激素、抗炎、抗氧化、等多效作用，所以他汀类药物有待成为治疗PCOS的新药。

2.1他汀和二甲双胍比较

有研究得出［7］，PCOS患者用辛伐他汀、二甲双胍和辛伐他汀联合二甲双胍3个月、6个月的疗效比较，得出各组均有明显的睾酮的下降，还有C-反应蛋白、血管黏附因子的减少，而辛伐他汀单药和二甲双胍联合组发现总胆固醇、总甘油三酯、低密度脂蛋白的明显减低，空腹血糖和胰岛素抵抗有所改善，二甲双胍组的空腹血糖降低不明显，所以他们认为在PCOS患者中辛伐他汀单药的效果比联合二甲双胍更佳。相反地，Kazerooni T［8］进行辛伐他汀联合二甲双胍和二甲双胍单药的比较，结果示辛伐他汀和二甲双胍联合比二甲双胍单药更有效。根据很多研究结果均得出，无论是否与二甲双胍联合用药，用辛伐他汀治疗组的降低血脂、减少雄激素效果显著，通过降低血脂，增加胰岛素敏感性，抗血栓形成，减少颈动脉斑块及冠状动脉粥样硬化等远期心血管疾病的风险，还可以通过降低雄激素的生成，纠正内分泌的紊乱，促进卵巢正常的排卵，也会改善胰岛素抵抗，降低高雄激素血症引起高血压的风险［9-11］，而对二甲双胍的疗效暂还未统一，许多研究未发现二甲双胍对脂代谢紊乱有效。

2.2他汀和口服避孕药比较

文献表明［12-13］，PCOS患者辛伐他汀联合口服避孕药和单用口服避孕药比较，辛伐他汀联合口服避孕药组可明显的降低低密度脂蛋白胆固醇，而且可以降低口服避孕药引起的甘油三酯升高，降低睾酮和促黄体生成素，还可降低C-反应蛋白和血管黏附因子，起到抗炎症反应、保护血管内皮的功能，改善卵巢功能，可见辛伐他汀更有多效性，但是Sathyapalan［14］等研究发现单药阿托伐他汀不如口服避孕药联合辛伐他汀的降低睾酮的水平，并指出这是因为口服避孕药可使性激素结合球蛋白（SHBP）增加，与睾酮结合生物利用增加，而辛伐他汀也有降低雄激素生成的作用，联合用药导致总睾酮的明显下降。有些体外研究发现，他汀类药物可选择性减少卵巢雄激素的生成，而不影响肾上腺［15-16］。因两种药物存在互补性，临床中应联合应用，提高药物的效果，但现缺乏长期的大样本随机对照实验，有待进一步研究。

现如今，人们不断的研究发现，PCOS患者应用他汀治疗是有效的，尤其是降低高雄激素血症和改善各种代谢紊乱方面作用显著，但他汀类药物的副作用更加引起人们注意，目前发现的他汀的副作用有：胃肠道反应、肝肾功能损害、横纹肌溶解症、致畸性等，有关的文献示［17-18］，PCOS患者在12～24周的他汀疗程中，对药物有较好的耐受性，有个别患者出现轻微的胃肠道反应，未观察到药物引起的肝肾功能的异常，也未观察到出现肌无力、肌酶升高及横纹肌溶解症，但是他汀类药物可能有致畸性，PCOS患者药物治疗期间必须有效的避孕［19-21］，这是他汀类药物的局限性，研究者们需进行更多的实验，长期的观察。

3　讨论

多囊卵巢综合症（PCOS）的一线治疗仍然是生活方式的改变和饮食调节，部分PCOS患者仅通过长期的控制体重，便能改善内分泌紊乱，月经规律，可自然受孕，但是大部分PCOS患者，尤其超重及肥胖的患者，无法长期坚持锻炼，导致病情严重，如果在一线治疗的基础上进行他汀类药物干预，不仅可以改善脂代谢，减轻高脂血症，而且降低高雄激素血症和高胰岛素血症，抑制氧化应激和系统炎症，保护血管内皮功能，减少远期心血管疾病的高危因素，可有所改善PCOS的临床症状和体征，提高患者的生活质量。目前为止，对他汀类药物治疗PCOS的更明确的有效性和安全性的大样本随机对照实验非常少，其研究远远不够，这也给研究人员带来更多的挑战，今后需要更多的研究来揭示他汀类药物治疗PCOS的作用机制，进一步研究PCOS的病理过程，从而能更好的预防和治PCOS。见图1。

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本文编辑：刘帅帅

Research progress of polycystic ovary syndrome treatment with statins

GUI Qin-su1，WANG Ai-ming2，LIU Ling-ling2
（1.Mongolian Medicine College of Inner Mongolia University for the Nationalities，Inner Mongolia Tongliao，028000；2.Reproductive center of Navy PLA General Hospital，Beijing 100048，China）

Polycystic ovary syndrome （PCOS） is most common in women of childbearing age，and metabolic abnormalities of reproductive endocrine disorder disease.Its main feature for infertility，ovulation disorders，oli gomenorrhea，hyperandrogenism，polycystic ovarian changes，also with islet insulin resistance，obesity，systemic inflammation，oxidative stress，followed by abnormal lipid metabolism，cardiovascular disease.In recent years found that PCOS patients with statin drugs lipid-lowering therapy effect is obvious，the long-term can effectively prevent cardiovascular disease incidence，and also found that statins reduce the role of androgens，so the statin drugs for PC OS patients have great potential，and now the research on this aspect at home and abroad to do a review.

Polycystic ovary syndrome；Statins；Treatment and Prevention

R711.75

A

ISSN.2095-8803.2016.11.015.03