甲状腺功能及其相关疾病与女性生殖关系的研究进展

杨菁 倪媛 孙伟

【摘要】正常的甲状腺功能有利于维持女性生殖系统的稳定。临床上常见的甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退及自身免疫性甲状腺疾病等，均干扰了女性正常的卵巢功能，并影响体内的性激素水平，从而引发女性月经紊乱、排卵异常、不孕，甚至是对自然妊娠和辅助生殖技术的妊娠结局均产生不良影响。因此，完善育龄期妇女甲状腺功能的筛查，并深入甲状腺功能与女性生殖功能关联的研究，具有重要的临床意义。

【关键词】甲状腺激素；甲状腺疾病；甲状腺自身抗体；妊娠；不孕

Research advances of the relationship between thyroid function and female reproductionYANG Jing1， NI Yuan1， SUN Wei2△. 1.Reproductive Medical Center， Renmin Hospital of Wuhan University， Wuhan 430060， Hubei， China； 2.Reproductive Medical Center， The Second Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Jinan 250001， Shandong， China

【Abstract】Normal thyroid function can maintain the stability of the female reproductive system. Hyperthyroidism， hypothyroidism and autoimmune thyroid disease are common thyroid dysfunction diseases， which affect the normal ovarian function and the sex hormone levels. Thyroid dysfunction can cause menstrual disorders， ovulation disorders， infertility， and even adversely affect pregnancy outcomes of natural pregnancy and assisted reproductive technology. It is therefore advisable to screen the thyroid function in childbearing age women. Furthermore， it is significant that more research is needed to understand the relationship between thyroid and female reproductive function.

【Key words】Thyroid hormone； Thyroid disease； Thyroid autoantibodies； Pregnancy； Infertility

【中图分类号】R71；R581【文献标志码】A

甲状腺作为调节机体代谢的重要内分泌器官之一，其分泌的甲状腺激素（thyroid hormone，TH）不仅仅在机体能量代谢、生长发育等方面发挥作用，更是与女性生殖功能息息相关。适量的甲状腺激素有利于维系下丘脑-垂体-卵巢轴的稳定，甲状腺功能紊乱则会影响性激素的分泌以及女性性腺即卵巢的功能，从而进一步发展为月经紊乱、排卵障碍、卵巢功能减退、不孕以及妊娠并发症等。临床上所出现的甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退及自身免疫性甲状腺疾病等均属于甲状腺功能紊乱，上述疾病的发生均会对女性生育功能产生不良影响。

1甲状腺激素与卵巢功能

甲状腺是人体最大的内分泌腺，分泌的具有生物活性TH为两种，分别为甲状腺素（四碘甲腺原氨酸，T4）和三碘甲腺原氨酸（T3）。两者具有共同调控体内新陈代谢、生长速率等功能。甲状腺分泌激素中T4约占总量的90%，T3分泌量较少，但其活性大，是T4的5倍，而每天有约50%的T4脱碘转变为T3，从而发挥其作用。TH的分泌是由下丘脑-垂体-甲状腺轴来调节的，腺垂体通过分泌促甲状腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）来促进TH的分泌，而TSH的分泌一方面是由下丘脑分泌的促甲状腺释放激素（thyrotropin releasing hormone，TRH）来促进分泌，另一方面又受到T3的反馈性抑制分泌，二者互相拮抗[1]。

TH则是通过下丘脑-垂体-卵巢轴从而影响卵巢功能。首先，TH是甾体激素合成、分解和转化过程的重要因素之一，可直接参与并影响雌激素的代谢代谢，也可直接抑制卵巢内分泌细胞的分化与增殖；其次，TH通过垂体促性腺激素（gonadotropin，Gn）的分泌来调节卵巢的功能，包括卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）和黄体生成素（luteinzing hormone，LH），少量的TH促进LH的分泌，适量的TH维持垂体与性腺的功能平衡，而大量的TH则抑制Gn的分泌[2]；人卵母细胞表达甲状腺激素受体（thyroid hormone recepter，TRα1、TRβ1）和TSH受体[3]，TH可对女性性腺即卵巢产生直接的抑制作用，降低卵巢对垂体Gn的反应性[4]；另外，TH可使性激素结合球蛋白即睾酮-雌二醇结合球蛋白（sex hormone binding globulin，SHBG）水平增加，从而调节循环血中性激素的活性[2]。

2甲状腺疾病与女性生殖

2.1甲状腺功能亢进与女性生殖

甲状腺功能亢进（简称甲亢）是由于甲状腺合成释放过多的甲状腺激素，从而造成机体代谢亢进和交感神经兴奋，引起心悸、出汗、进食和排便次数增多且体重减少的常见内分泌疾病。其激素分泌特点是垂体TSH被抑制，血清中游离甲状腺素（FT4）或游离三碘甲状腺氨酸（FT3）升高或两者同时升高。而亚临床甲状腺功能亢进则是没有明显的临床症状，血清TSH低于正常值，血清FT4和FT3在正常范围内。普通人群中甲状腺功能亢进发生率是1.5%。在女性中发病率为2%，且以20至40岁育龄女性更为好发。患有甲状腺功能亢进的女性常常表现为月经不调、不孕等。妊娠合并甲状腺功能亢进则易发生胎儿发育迟缓、死胎、流产、早产等不良妊娠结局[5]。

临床研究发现，甲状腺功能紊乱患者血清中的FSH、LH、SHBG高于正常组，甲亢女性血清睾酮（testosterone，TT）、雌二醇（estradiol，E2）水平都高于正常组。甲亢患者体内FSH、LH异常升高可能是由于：首先，其体内TH水平高于正常人群，高浓度的TH不仅影响垂体的促性腺激素释放激素受体，并且直接刺激垂体产生对Gn的释放的影响，从而导致FSH、LH分泌增多；其次，高浓度的TH会影响女性卵巢的功能，其功能的损坏进一步使体内雌激素和TT水平偏低，从而减弱了对垂体释放FSH、LH的抑制作用，导致血清FSH、LH水平升高[6]。另外一方面，甲亢患者体内SHBG、TT、E2异常升高可能是由于：首先，SHBG是作为参与性激素运输的载体，甲亢女性体内的SHBG是显著增加的，国外有研究通过体外培育肝细胞证实TH可以直接促进肝脏内SHBG的生物合成[7]；其次，甲亢患者体内SHBG水平的升高使其TT、E2代谢清除率降低，从而TT、E2水平都高于正常组[8]；此外，甲亢患者体内TT水平的异常升高，促进外周组织中TT向E2的转化，因而进一步使体内E2水平升高[9]。有研究发现，甲亢女性体内雌激素的水平高于正常女性的2～3倍[10]。

育龄期甲亢女性超过半数伴有月经紊乱，虽然是少部分患者不能正常排卵，但她们的生育能力相对正常女性来说有所下降[11]。Joshi等研究发现甲亢女性中65%都存在月经周期不规律的问题，而在健康对照组所占比例只有17%，与此同时，他们也发现5.8%的甲状腺毒症女性患有不孕症，但他们仅仅调查了53例甲亢女性[12]。Kakuno等研究发现，有近20%甲亢女性出现月经紊乱，是健康女性（8%）的2.5倍[13]。Krassas等针对214例甲状腺毒症女性的研究发现，一共有46例患者月经不调，其中月经量少24例，月经频发15例，月经稀发5例，月经过多2例[14]。甲亢所引发的激素异常、营养紊乱、情感变化等情况，常常合并有月经紊乱[15]。Poppe K等的前瞻性研究发现，不孕症患者中患有甲亢的比例是2.3%，其中83%为亚临床甲亢，对照组的比例为3%[16]。

2.2甲状腺功能减退与女性生殖

甲状腺功能减退（简称甲减）是由于甲状腺合成和分泌减少，机体代谢活动下降所引起的内分泌疾病。其激素分泌特点是血清总T4和FT4和/或T3的降低，反馈性的引起TSH的升高。女性甲减较男性多见，20～40岁即育龄期女性甲减的发病率为2%～4%[17]。也有研究发现育龄期女性临床性甲减发病率约为0.5%～ 0.7%[18]。甲减主要是由自身免疫性甲状腺炎（chronic lymphadenoid thyroiditis，CLT）的长期发展所致甲状腺本身的损害，另外常见的原因还包括药物影响、甲状腺破坏性治疗（手术、放射性碘）等。甲减的临床表现有畏寒、少言乏力、表情淡漠、唇厚舌大、厌食、心动过缓、记忆力减退、性欲减退等，女性甲减还容易表现为月经不调、经血过多或闭经、排卵障碍、卵巢萎缩、不孕等。妊娠合并甲减则易发生流产、子痫前期、子痫、胎盘早剥等不良妊娠结局。

有研究在测定甲状腺功能紊乱时女性体内性激素水平变化中发现，甲减女性患者TT、E2高于正常组[6]，泌乳素（prolactin，PRL）高于正常组，PRL的异常升高与女性月经不调、闭经、不孕也有着密切联系[9]。甲减患者体内SHBG、TT、E2水平降低可能是由于：首先，甲减患者体内TH处于低水平状态，造成机体耗氧量及蛋白质合成代谢迟缓，因而使得肝脏内合成SHBG水平降低；其次，SHBG的减少，导致机体内TT、雌激素的代谢率升高，因而体内TT、E2水平降低；另外，体内TT水平的降低直接影响外周组织中雄激素向E2的代谢转化效率，因而甲减女性血清E2进一步下降[19]。另外一方面，甲减女性体内FSH、LH、PRL水平升高则可能是由于：首先，甲减女性体内T3、T4水平降低，减弱了对TRH的抑制作用，TRH水平的增加，调控了TSH、PRL的分泌，因而TSH、PRL都随着增加[8]；甲减患者体内TT、E2水平降低，减弱了对促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）、FSH、LH的抑制作用，从而FSH、LH水平都升高。

甲减通过影响H-P-O轴的调节，从而导致育龄女性的月经不调。部分甲减女性因体内代谢水平整体低下，子宫内膜生长不全，从而导致月经量减少、甚至闭经，还有一部分则是因为甲减引起体内凝血因子Ⅶ、凝血因子Ⅷ、凝血因子Ⅸ等合成减少，且合并体内雌激素低水平状态，而引发突破性出血，从而导致月经频发或过多[20]。Krassas等通过分析近期多项研究发现，甲减女性发生月经紊乱的概率是正常女性的3倍，且最常见的为月经稀发。Kakuno等研究发现重度甲减女性发生月经紊乱的概率大于轻、中度甲减女性，分别为34.8%和10.2%[13]。与此同时，甲减患者体内PRL处于高水平状态，因而高泌素血症可能也是甲减患者月经不调、不孕的重要影响因素之一[9]。国外有研究发现，原发性不孕患者容易伴有甲状腺功能紊乱，其中甲减、高泌乳血症人数比例高于正常对照组[21]。Verma等通过研究394例不孕患者发现，其中23.9%位甲减或亚临床甲减，且76%甲减女性在治疗后1年内成功自然妊娠[22]。另外，甲减患者体内TRH的升高，影响了GnRH、PRL的节律性分泌，降低了卵巢对Gn的敏感性，从而抑制卵泡发育、成熟及排出，进一步使LH排卵峰值延迟和黄体功能不足。TH也可直接作用于卵母细胞，直接产生毒害作用[23]。甲减女性的性欲减退、对性生活不满意等，也是间接引起不孕的原因。

2.3亚临床甲状腺功能减退与女性生殖

亚临床甲状腺功能减退（简称亚甲减）是指血清TSH水平超过正常参考值上限，而血清FT4和FT3水平在正常参考范围内[24]。目前关于亚甲减的诊断标准尚未达到共识，且对于血清TSH上限值的确立也尚存争议。亚甲减患者因为没有明显的临床症状，往往会被漏诊，并且该疾病若是不及时予以治疗，也容易渐渐发展为临床型甲状腺功能减退。育龄期妇女中亚甲减的发病率约为0.5%～5%[20]。有资料显示，亚甲减在不孕患者中发生率更高，且大多都伴有排卵障碍。Abalovich等研究发现，不孕女性中亚甲减发生率显著高于妊娠妇女组，在卵巢衰竭、输卵管障碍和排卵障碍者中SCH的发生率分别为40.0%、18.2%和15.4%[25]，同时他们也发现亚甲减会引起女性生育力下降。有学者对基础TSH 正常的不孕女性进行TRH兴奋试验，发现有排卵障碍者亚甲减的发生率明显高于对照组[27]。一篇纳入了43项研究的荟萃分析发现，甲减与子痫前期的发生有一定联系，并且相对于甲状腺功能正常者有更高的新生儿死亡风险[27]。

2.4自身免疫性甲状腺疾病与女性生殖

自身免疫性甲状腺疾病（autoimmune thyroid disease，AITD）是一种最为常见的器官特异性自身免疫性疾病，是因甲状腺自身抗原刺激刺激机体产生相应抗体，从而引发自身免疫反应，造成机体甲状腺细胞的破坏，或是改变甲状腺细胞的代谢状态，使患者产生相应的不同临床表现。其包括毒性弥漫性甲状腺肿（Graves disease，GD）、桥本氏甲状腺炎、淋巴细胞性甲状腺炎等。常见的甲状腺自身抗原包括：促甲状腺激素受体（thyroid stimulating hormone receptor，TSHR）、甲状腺球蛋白（thyroglobulin，TG）、甲状腺过氧化物酶（thyroid peroxidase，TPO）等；相应产生的自身抗体（antibody，Ab）分别为：促甲状腺激素受体抗体（TR-Ab）、甲状腺球蛋白抗体（TG-Ab）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPO-Ab）等。AITD虽然是导致甲状腺功能异常最常见的原因，但其发病早期可仅有甲状腺抗体变化而甲状腺功能无异常，TG-Ab与TPO-Ab是诊断AITD的标志性抗体[28]。

女性AITD的患病率明显高于男性，达到5～10倍，影响了5%～20%的育龄女性[29]。在不孕女性中，尤其是多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）及排卵障碍不孕患者中，AITD发生率明显高于生育能力正常女性。Janssen等通过对175例PCOS及168例健康女性研究发现，PCOS女性中AITD的发病率是未患PCOS女性的3倍[30]。在PCOS患者中AITD发生率较高的原因可能为：PCOS相关的原纤蛋白3（fibrillin 3，FBN3）的基因多态性影响了作为免疫耐受的关键性调节因子——转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）的活性，从而低水平的TGF-β和维生素D，以及雌孕激素比例升高等等这些因素的综合导致了自身免疫反应的发生[31]。目前针对子宫内膜异位症女性AITD发病情况的研究尚存争议，部分研究认为患有子宫内膜异位症的女性AITD的发生率高于正常女性，部分研究则没有发现两者有明显联系。研究结果不一致的原因是受多方面影响的，上述研究可能在研究人群的选择、子宫内膜异位症不同分期的纳入问题等方面未达统一标准[32]。

Van denBoogaard 等荟萃分析发现原因不明不孕女性的AITD发病率高于正常生育力女性，因此推测AITD与患者体内免疫失衡导致着床失败密切相关，另外发现，甲状腺抗体与IVF的临床妊娠率无相关性，但是甲状腺抗体阳性的女性不明原因不孕、流产、复发性流产、早产和产后甲状腺炎的发生风险增加[27]。Bellver等研究也发现甲状腺抗体与原因不明不孕、胚胎着床失败相关[33]。Pradhan等通过比较TPO-Ab阳性与阴性女性间的妊娠结局发现，抗体阳性者更易出现先兆流产、早产、胎儿畸形、宫内发育迟缓等不良妊娠结局[34]。AITD影响女性生殖功能可能的机制为：AITD会造成患者甲状腺功能紊乱，进而降低女性的生殖能力，其中TPO-Ab与TPO结合后抑制酶的活性，引发补体效应，通过激活淋巴细胞介导的细胞裂解作用来破坏甲状腺细胞，从而导致甲状腺功能减退；已有动物实验表明，甲状腺抗体与胎盘抗原直接结合，且子宫内膜的自然杀伤细胞受白细胞介素-2和干扰素-γ的调节，从而影响滋养层细胞的增殖、分化等[35]；AITD会引起T细胞功能失调，进而降低子宫内膜容受性，并干扰胚胎着床[36]；母体对胚胎的免疫排斥作用增强；AITD女性维生素D缺乏的发生率为正常育龄女性的2.5倍，而维生素D可调节和激活同型基因HOXA10，此基因是决定胚胎植入过程中的靶基因[37]。

2.5自身免疫性甲状腺疾病与辅助生殖技术

辅助生殖技术是针对不孕不育夫妇采用医疗技术手段来达到妊娠的技术，其中最为常用技术包括体外受精（in-vitro fertilization，IVF）和卵泡浆内单精子注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI），后者更适用于男性不育的情况。IVF过程中第一个关键步骤则为控制性超促排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH），即通过促排药物获得适当数量的高质量成熟卵泡。在此过程中，会使用大剂量的FSH、LH、尿促性素及人绒毛膜促性腺激素来促使卵泡生长并成熟，因而，在促排过程中体内的雌激素水平就会达到与中期妊娠同一水平，高雌激素水平促使甲状腺结合球蛋白升高，进而游离TH水平随之下降，且人绒毛膜促性腺激素有类TSH样作用，均加重了甲状腺的负荷。研究认为IVF中卵泡刺激会引发伴有甲状腺自身抗体阳性的甲减或亚甲减，在胚胎着床前若是不予以治疗则会影响其妊娠结局。当取出女方体内的卵子时，男方同时取精，接下来的关键步骤则为体外受精。近年来有研究发现在甲状腺功能正常的女性中，若是伴有甲状腺自身抗体，则其受精率及优A级胚胎数都会有所下降，可能存在原因为甲状腺自身抗体对卵子透明带存在直接的毒性作用。因而，有少量研究提出为了避免这种不良状况发生，不论男方精液质量如何，患有AITD的女性直接采用ICSI受精方式[38]。但是，目前这方面的研究缺乏大样本高质量的临床数据。体外受精形成胚胎后则需行胚胎移植术，进而则是胚胎着床及临床妊娠的情况。目前，大部分研究认为患有AITD的女性的临床妊娠率相对于健康女性没有差别，但其流产率显著上升。一项基于全球的调查性研究发现，复发性流产患者中50%都存在TPO-Ab阳性，这一抗体阳性率在反复着床失败患者中则达到了38%[39]。流产受到遗传、免疫、感染、子宫病变及内分泌等多方面因素影响，且混杂了超重、吸烟、年龄等因素，因此甲状腺自身抗体是否对其产生决定性作用，还需进一步的研究来明确。

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