疱疹样天疱疮3例并文献复习

杜甜甜　杨宝琦　王广进　周桂芝　刘　红　张福仁



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疱疹样天疱疮3例并文献复习

杜甜甜1，2杨宝琦1王广进1周桂芝1刘红1张福仁1

报道疱疹样天疱疮3例，其中男2例，女1例，平均年龄67岁；主要表现为全身皮肤红斑、水疱。组织病理检查示：表皮内水疱，真皮浅中层嗜酸粒细胞浸润，直接免疫荧光表皮细胞间IgG沉积。 1例患者接受了间接免疫荧光检查，抗天疱疮抗体滴度为1:80，氨苯砜和糖皮质激素治疗有效。

疱疹样天疱疮；氨苯砜；糖皮质激素

疱疹样天疱疮曾称为嗜酸细胞海绵形成，是异于寻常型和落叶型天疱疮且具有独特规律性的天疱疮亚型，1975年由Jablonska等首先命名。其临床表现为环形或多环形红斑，有针头至绿豆大水疱，疱壁紧张，尼氏征阴性，偶有大疱及丘疹。黏膜损害偶见，皮损剧痒，类似疱疹样皮炎。典型组织病理为表皮内水疱、海绵形成和嗜酸粒细胞浸润。表皮内细胞间有IgG沉积，有低滴度循环抗表皮细胞间物质抗体。本病临床相对少见，现将我院诊疗的3例疱疹样天疱疮进行分析。

1　临床资料

例1，患者,男，65岁。因全身皮肤红斑、丘疹、水疱伴明显瘙痒4个月就诊。曾按银屑病治疗，效果不佳，躯干部逐渐出现环形红斑、粟粒大水疱，为求进一步诊治来我院。既往糖尿病病史20年。家族中无类似病史。系统检查未见异常。皮肤科查体：头皮、颈部、躯干、四肢浸润性环形红斑、丘疹，背部可见粟粒大水疱、部分已破溃结痂(图1a)，口腔黏膜未见损害。

组织病理示：表皮轻度角化过度，轻度棘细胞间水肿，小水疱形成，疱内见少许嗜中性粒细胞、嗜酸粒细胞，真皮浅中层以浅层为主血管周围轻度嗜酸粒细胞、淋巴细胞浸润。DIF：表皮细胞间IgG、IgM网状沉积，C3、IgA阴性(图1b、c)。结合临床表现和组织病理检查确诊为疱疹样天疱疮。

治疗：检测HLA-B*13：01为阴性后，给予氨苯砜100 mg日1次；赛庚啶2 mg每晚1次口服；卤米松软膏外用。治疗20天后复诊，躯干、四肢浸润性红斑、丘疹明显减少，水疱大部分已吸收结痂(图1d)。目前仍在服药治疗中。

例2，患者，男，71岁。因全身皮肤泛发红斑、水疱1个月伴剧痒就诊。1个月前无明显诱因双下肢出现红斑，于当地诊所口服中药治疗，效果不佳，后红斑渐增多，泛发全身，并出现大量水疱。按“疱疹样天疱疮”收入院。既往银屑病病史2年。家族中无类似病史。系统检查未见异常。皮肤科查体：头皮见淡红色丘疹、被覆灰白色鳞屑，可见束状发；躯干、四肢泛发水肿性红色斑片，边缘可见绿豆至黄豆大张力性水疱(图2a)，Nikolsky征阴性。

组织病理：表皮细胞水肿，较多嗜酸粒细胞移入，表皮内水疱形成，真皮浅层少许淋巴细胞浸润。DIF：表皮细胞间IgG、C3网状沉积，IgM、IgA阴性(图2b、c)。结合临床表现和组织病理检查确诊为疱疹样天疱疮。

治疗：给予甲泼尼龙40 mg/d静脉滴注，泼尼松30 mg/d口服，治疗17天后红斑变淡，水疱干涸结痂，后糖皮质激素逐渐减量(相当于泼尼松量80 mg×17 d、65 mg×12 d、50 mg×4 d、40 mg×2 d)、环磷酰胺每周0.6 g、辅以碳酸钙D3片及雷贝拉唑等补钙、抑酸药物治疗。治疗第35 d患者红斑、水疱消失(图2d)带药出院。出院后患者未定期复诊，失访。

图11a:背部丘疹、水疱；1b:表皮轻度角化过度，水疱形成，真皮浅中层轻度嗜酸粒细胞、淋巴细胞浸润(HE，×200)；1c:表皮细胞间IgG、IgM网状沉积(DIF，×200)；1d:背部丘疹、水疱大部分消退，留有色素沉着

图22a：躯干水肿性红色斑片、水疱，部分破溃；2b:表皮细胞水肿、水疱形成，真皮浅层少许淋巴细胞浸润(HE，×200)；2c:表皮细胞间IgG、C3网状沉积(DIF，×200)；2d:躯干丘疹、水疱消退

例3，患者,女，64岁。因全身皮肤泛发红斑、水疱4个月、复发10天就诊。曾于外院按疱疹样天疱疮治疗，糖皮质激素用量减至20 mg/d时皮损复发，躯干部出现水肿性红斑及少量张力性水疱。以“疱疹样天疱疮”收入院。既往高血压病史10年，口服尼群地平控制可。家族中无类似病史。系统检查未见异常。皮肤科查体：皮损散发于背部，基本损害为红斑基础上黄豆至花生大水疱，疱壁薄而松弛，疱液清晰、草黄色，极易破溃(图3)，Nikolsky征阳性。

图3　背部红斑基础上黄豆至花生大水疱，疱壁薄而松弛，疱液清晰、草黄色

组织病理同例2。IIF：天疱疮循环抗体1∶80阳性。

治疗：入院后给予糖皮质激素(泼尼松20 mg)、烟酰胺、三合钙、雷贝拉唑等药物治疗，病情控制不理想，加用免疫球蛋白(25 g×3 d)治疗。住院治疗11天病情稳定，无新发皮损，带药出院。出院后继续口服药物治疗，定期复诊，1年半后糖皮质激素顺利减量至泼尼松5 mg/d。

2　讨论

疱疹样天疱疮(HP)是天疱疮的一种少见变型。有学者[1]认为天疱疮在组织学上有一个连续的谱，寻常型及增殖型天疱疮以基底细胞层松解为特征，落叶型及红斑型以颗粒层或角层下松解为特征，而疱疹样天疱疮的松解则位于这两者之间，是一个以棘细胞中层松解为特点的天疱疮另一个亚型，也是一种自身免疫性皮肤病。这种类型少见，国外有报道称其约占所有天疱疮病例的6%～7.3%[2]，发病年龄5～92岁[3]，无性别差异。

HP发病原因尚不清楚，李薇薇等[4]分析了42例HP患者，其中31例发病无明显诱因，5例发病可能和感染相关，4例可能与外伤有关，其他可能诱因有饮食、接触染发制剂和贫血。国外也有药物诱发疱疹样天疱疮的报道：Weltfriend等[5]报道用 D-青霉胺治疗类风湿性关节炎2～8个月后出现大疱性损害，临床、组织学特征及免疫荧光检查符合疱疹样天疱疮的诊断。停止D-青霉胺治疗2周后，皮损消失。

目前疱疹样天疱疮的抗原-抗体反应机制尚无定论。Ishii等[6]研究发现疱疹样天疱疮的靶抗原为桥粒芯蛋白1(Dsg1)和3(Dsg3)，其中大部分为Dsg1，少数为Dsg3。而HP与其他类型的天疱疮临床表现不同的原因可能是自身抗体作用在相同抗原的不同表位所致。Ohyama等[7]通过对19例疱疹样天疱疮、53例寻常型天疱疮患者的血清研究发现Dsg3的胞外1～3区段为疱疹样天疱疮患者的自身抗体所识别的区段，与以往的寻常型天疱疮自身抗体作用在其氨基末端不同。它可能通过抗原抗体结合后的增强信号促进趋化因子、促炎因子的释放，从而导致以嗜酸粒细胞为主的炎症细胞的浸润。亦有研究发现HP角质形成细胞表面有非桥粒芯蛋白的自身抗原存在。

HP患者临床表现多样，皮损好发于胸、腹、背部及四肢近端，为环形或多环形红斑，有针头至绿豆大水疱，疱壁紧张，尼氏征阴性，偶有大疱及丘疹。黏膜损害偶见，皮损剧痒。特殊类型有表现为环状肉芽肿样、多形性红斑样、湿疹样[8]。本文中的3例患者，1例以丘疹为首发表现，后逐渐出现环形红斑等HP的典型表现；1例临床表现为大疱，尼氏征阳性。一些HP患者在疾病过程中可以出现寻常型天疱疮(PV)或落叶型天疱疮(PF)的临床特点，甚至可以转化为PV或PF。天疱疮本身为一个谱系，其各个亚型间有相互转换的可能性。疱疹样天疱疮病理表现各异，常为非特异性。不同于其它类型天疱疮的特点为表皮棘层中部的水疱周围有细胞间水肿构成的海绵形成中有嗜酸粒细胞浸润，甚至形成嗜酸粒细胞小脓肿。偶在疾病的后期可见到棘层松解现象。直接免疫荧光显示：表皮细胞有IgG、C3沉积。间接免疫荧光：血清中的循环抗表皮细胞间物质自身抗体多为IgG。李敬等[9]对收治入院的8例HP患者行直接免疫荧光检测，其中6例患者表皮细胞间 IgG、C3均有沉积，2例患者只有表皮细胞间IgG的沉积。4例患者接受了间接免疫荧光检查，抗天疱疮抗体3例阳性，浓度较低，分别为1∶40、1∶160、1∶40，1例阴性。综上所述，疱疹样天疱疮的确诊除结合临床表现外，组织病理和直接免疫荧光检查对于HP 的诊断也至关重要。

目前认为糖皮质激素与氨苯砜联合治疗HP是快速、安全的方法。氨苯砜作为治疗HP的常用辅助用药，其作用机制仍尚未阐明，多数观点认为其机制与抑制各种炎症递质有关。但以往在氨苯砜服用过程中会发生严重的不良反应如氨苯砜综合征、贫血等，限制了氨苯砜的临床应用。2013年我国学者[10]研究发现氨苯砜综合征的发生是由于服药者携带HLA-B*13：01的风险因子，该位点在山东人群中的频率大约是2%，在用药前通过对HLA-B*13：01基因检测，可有效预防氨苯砜综合征的发生，保障用药安全。本文中第1例患者检测HLA-B*13：01为阴性后，单独应用氨苯砜治疗，效果佳，复诊时全身丘疹、水疱消失，仅留有色素沉着，未见新发水疱。该病也可糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗，不仅可以减少糖皮质激素的用量，而且减少不良反应而获得更好的临床效果。常用的免疫抑制剂包括环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素等。 疱疹样天疱疮偶尔可伴发潜在的恶性肿瘤，目前已报道的有前列腺癌、支气管肺癌、食管癌和肾肿瘤，尚无证据表明本病为肿瘤相关性疾病。本文中的3例患者，1例合并有糖尿病，1例合并有银屑病，1例有高血压，均未发现有肿瘤的存在证据。

总之, 疱疹样天疱疮为一种自身免疫性大疱性疾病，组织病理检查是确诊的主要依据。临床医师需提高对本病的认识,在临床上可以减少误诊率, 提高治愈率。

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(收稿：2015-09-28)

Herpetiform pemphigus: 3 cases report

DUTiantian1，2,YANGBaoqi1,WANGGuangjin1,ZHOUGuizhi1,LIUHong1,ZHANGFuren1.

1.ShandongProvincialInstituteofDermatologyandVenereology,Jinan250022,China; 2.SchoolofMedicalandLifeScience,UniversityofJinan,Jinan250062,China

ZHANGFuren.E-mail:zhangfuren@hotmail.com

Three patients with herpetiform pemphigus were presented. There were two males and one female, with an average age of 67 years. The main clinical manifestations were erythema and blisters scattered over the body. Biopsy showed intraepidermal blisters and the infiltration of eosinophilic granulocyte. Direct immunofluorescence showed IgG deposition in epidermal cells. Indirect immunofluorescence in one patient showed positive antibody to pemphigus, with a titer of 1:80. Dapsone and glucocorticoid were effective.

pemphigus herpetiformis; dapsone; glucocorticoid

1山东省皮肤病性病防治研究所，济南，250022

2济南大学山东省医学科学院医学与生命科学学院，济南，250062

张福仁，E-mail:zhangfuren@hotmail.com