2-氨基-6-氯鸟嘌呤的合成工艺改进研究

应梦遥，李坚军

（浙江工业大学药学院，国家化学原料药合成工程技术研究中心，杭州 310014）

2-氨基-6-氯鸟嘌呤的合成工艺改进研究

应梦遥，李坚军*

（浙江工业大学药学院，国家化学原料药合成工程技术研究中心，杭州 310014）

研究了泛昔洛韦关键中间体2-氨基-6-氯鸟嘌呤的合成工艺，以鸟嘌呤为起始原料，双（三氯甲基）碳酸酯（BTC）为氯化剂进行氯化、水解反应合成目标产物2-氨基-6-氯鸟嘌呤。着重考察了反应溶剂、BTC用量和反应时间对氯化反应的影响，得到较优的工艺条件，总收率达到49%。该工艺操作简单、经济合理、环境友好，为2-氨基-6-氯鸟嘌呤的合成提供了一条新的具有潜在工业化价值的合成途径。

2-氨基-6-氯鸟嘌呤；鸟嘌呤；双（三氯甲基）碳酸酯；氯化反应

泛昔洛韦（Fanciclovir，FCV）是史克必成公司开发的第2代核苷类抗疱疹病毒药物，于1993年首先在英国上市[1]。泛昔洛韦的生物利用度高、耐受性良好，并且副作用小，在英国上市的前4个月即占据了近1/3的抗病毒药物市场[2]。近年来，随着病毒的蔓延，泛昔洛韦的需求量急剧上升。

2-氨基-6-氯鸟嘌呤是合成泛昔洛韦关键中间体，也是合成其他嘌呤类抗病毒药物（如阿巴卡韦、喷昔洛韦）的重要中间体，还可用于抗癌、降血压和消炎药物的合成[3]。其结构式为：

国内外对2-氨基-6-氯鸟嘌呤的合成工艺已有较多报道。早在1960年，Balsiger等首先报道了以鸟嘌呤为原料，与五硫化磷反应得到不稳定的硫代鸟嘌呤，再与氯气反应制得2-氨基-6-氯鸟嘌呤，该路线收率为61%，但环境污染严重，且该硫代中间体不稳定[4]。Raymond等采用鸟嘌呤与三氯氧磷为原料，在相转移催化剂（四甲基氯化铵）的作用下，直接氯化再水解制备2-氨基-6-氯鸟嘌呤，但该路线收率较低（约30%）[5]。日本Sumika公司使用鸟嘌呤与N,N-二甲基甲酰胺（DMF）在三氯氧磷的作用下，反应生成2-二甲氨基甲烯亚胺基-6-氯鸟嘌呤，再经醋酸水解、碱性水解、氨水重结晶精制得2-氨基-6-氯鸟嘌呤，总收率为55%～75%，该路线操作较为繁琐，并且使用了POCl3和氨水，对环境污染严重[6]。史克必成公司用2,5-二氨基-4,6-二氯嘧啶与氨水反应或者2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶在相转移催化剂存在下与磷酰氯反应，生成中间体2,4,5-三氨基-6-氯嘧啶，然后再与原甲酸三乙酯环合制备2-氨基-6-氯鸟嘌呤，收率约为62%，该方法工艺简单，但反应时间较长（＞28 h）[7]。综上所述，传统的工艺路线普遍存在三废污染大、成本高等问题。

本研究在文献的基础上，设计了以鸟嘌呤为原料，双(三氯甲基)碳酸酯（BTC）为氯化剂进行氯化反应，再经过水解反应制备2-氨基-6-氯鸟嘌呤的合成路线[6]。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Varian-400（400 MHz）核磁共振仪（d6-DMSO为溶剂，四甲基硅烷为内标），Büchi B-540熔点仪（温度未经校正），ZF-Ⅰ型三用紫外分析仪，Thermo Finnigan LCQ Advantage（ESI）质谱仪。

反应使用的薄层色谱（TLC）板，自制，硅胶GF254，使用前活化。鸟嘌呤为工业级，其余试剂为化学纯，未经处理直接使用。

1.2 合成实验

1.2.1 2-甲酰氨基-6-氯鸟嘌呤的合成

在250 mL三口瓶中加入DMF 4.7 mL、甲苯80mL，冰水浴中机械搅拌。缓慢滴加含有BTC（5.9 g，0.02 mol）的20 mL甲苯溶液，滴完后继续反应1 h。然后，在室温下，加入鸟嘌呤（3.0 g，0.02 mol），升温回流反应5 h。反应式为：

反应结束后，将上述反应液倒入100 mL冰水中，分出有机相，水相用质量分数10%的NaOH溶液调节pH至3，升温至70℃水解反应3 h，冷却至室温，抽滤，水洗，烘干，得到淡黄色固体2.74 g，收率69.3%。

熔点＞260 ℃，1H NMR（400 MHz，d6-DMSO）：δ 13.63（s，1H，CONH），11.95（s，1H，NH），9.32（s，1H，CHO），8.46（s，1H，CH）。MS（ESI）：m/z=196.2[MH]-，198.2。

1.2.2 2-氨基-6-氯鸟嘌呤的合成

在100 mL单口瓶中加入上述中间体2-甲酰氨基-6-氯鸟嘌呤，加入50 mL质量分数10%的NaOH溶液溶解，室温下磁力搅拌2 h，反应式为：

反应结束后，冷却至室温，用质量分数35%的盐酸中和，过滤，水洗得2-氨基-6-氯鸟嘌呤粗品。接着，所得粗品不用干燥，直接用质量分数5%的NaOH溶液重结晶，过滤，水洗，滤饼烘干，得白色固体1.67 g，收率71.0%。

熔点＞300 ℃（文献＞350 ℃[6]）；1H NMR（400 MHz，d6-DMSO）：δ 12.81（s，1H，NH），8.07（s，1H，CH），6.74（s，2H，NH2）。MS（ESI）：m/z=168.2[MH]-，170.2。

2 结果与讨论

中间体2-甲酰胺基-6-氯鸟嘌呤的水解反应操作简单，收率相对较稳定，因此，着重对2-甲酰胺基-6-氯鸟嘌呤的合成工艺进行了讨论。

2.1 反应溶剂对反应的影响

从反应条件和溶剂效应考虑，主要选用含氯的非质子极性溶剂和沸点较高的苯类溶剂为考察对象。以鸟嘌呤为原料，与BTC、DMF反应，再经水解制备2-甲酰胺基-6-氯鸟嘌呤，考察不同的溶剂对反应的影响，结果见表1。

表1 反应溶剂对氯化反应收率的影响Tab 1 Effect of reaction solvent on chlorination reaction yield

由表1可知，选择二氯甲烷和氯仿作溶剂时几乎无目标产物生成。选用1,2-二氯乙烷为溶剂，收率较低。选用甲苯和二甲苯作溶剂，收率相对较高。综上，考虑高温对反应的影响，选择甲苯为较优的反应溶剂。

2.2 BTC用量对反应的影响

在确定了反应溶剂后，进一步对BTC用量进行了优化，结果见表2。

表2 BTC用量对氯化反应收率的影响Tab 2 Effect of BTC dosage on yield of chlorination reaction yield

由表2可知，BTC与鸟嘌呤的摩尔比为0.5时，收率较低，可能原因是氯化反应未完全进行。当BTC与鸟嘌呤的摩尔比大于1.0时，收率有了较大的提高，考虑到成本因素，选择BTC与鸟嘌呤的摩尔比1.0的BTC投料量为较优条件。

2.3 回流时间对反应的影响

按照1.2.1节中的合成方法，考察回流时间对反应收率的影响，结果见表3。

表3 回流时间对氯化反应收率的影响Tab 3 Effect of refluxing time on chlorination reaction yield

从表3可以发现，反应收率随着反应时间的增加而增加。当反应时间大于5 h后，收率并没有明显提高，因此，选择5 h为较优反应时间。

3 结论

开发了一条以鸟嘌呤为原料、使用BTC为氯化剂进行氯化反应，再经过水解反应合成2-氨基-6-氯鸟嘌呤的工艺，总收率约为49%。同时对氯化反应中的反应溶剂、BTC的用量和反应时间进行了优化，得到的较优反应条件为：以甲苯为反应溶剂，BTC与鸟嘌呤的摩尔比1.0，回流反应5 h。此工艺操作简单、安全、经济合理、环境污染小，具有潜在的工业化价值。

[1]刘自贵.抗病毒感染药物治疗进展[J].现代临床医学,2015,41(6):468-475.

[2]关维先,关月秋.嘌呤类抗病毒药物的进展[J].中国医药情报,1995,1(3):182-185.

[3]Schinazi R F,Keane T E,Liotta D C.Treatment of drogenital cancer with born netron capture therapy，and preparation of carboranyl-containingnucleosides:WO9614073[P].1996-05-17.

[4]Balsiger R W,Montgomery J A.Synthesis of potential anticancer agents.XXV.Preparation of 6-alkoxy-2-aminopurines[J].J Org Chem,1960,25:1573-1575.

[5]Raymond H M,Lewis J R.Process for the preparation of 2-amino-6-chloro-purine:EP0203685A2[P].1986-12-03.

[6]Igi M,Hayashi T.Method for producing 2-amino-6-halogenopurine and synthesis intermediate therefor:EP0543095A2[P].1993-05-26.

[7]Christopher H J.Process for preparation of 2-amino-6-chloropurine:WO9407892[P].1994-04-14.

TQ251.3+4

ADOI10.3969/j.issn.1006-6829.2016.05.009

*通讯联系人。电子邮件：lijianjun@zjut.edu.cn

2016-05-18