白芍总苷治疗口腔扁平苔藓临床疗效的M eta分析

董红，熊洁，龙明生(湖北医药学院附属十堰东风总医院口腔内科，湖北十堰442000)

·荟萃分析·

白芍总苷治疗口腔扁平苔藓临床疗效的M eta分析

董红，熊洁，龙明生
(湖北医药学院附属十堰东风总医院口腔内科，湖北十堰442000)

目的系统评价中成药白芍总苷胶囊治疗口腔扁平苔藓的有效性和安全性，为口腔扁平苔藓临床治疗用药提供参考。方法采用计算机检索Cochrane图书馆、PubMed和Embase外文数据库及中国生物医学文献数据库(CBM)、中国期刊全文数据库、万方数据库、维普数据库等中文数据库，收集白芍总苷治疗口腔扁平苔藓的临床病例对照研究的文献，通过评价质量并提取数据，再采用Rev Man 5.0统计软件进行Meta分析。结果共纳入9项研究文献，口腔扁平苔藓患者总计784例，其中，治疗组404例，对照组380例。Meta分析结果显示，白芍总苷治疗组的总有效率[OR=4.52，95%CI(3.00～6.81)]及显效率[OR=3.02，95%CI(2.17～4.19)]均明显高于对照组，且差异具有显著统计学意义(P＜0.01)。结论从现有的临床证据来看，白芍总苷胶囊治疗口腔扁平苔藓具有比较确切的临床疗效。

白芍总苷；口腔扁平苔藓；疗效；Meta分析

口腔扁平苔藓(oral lichen planus，OLP)是发病率仅次于复发性阿复他溃疡的常见口腔黏膜疾病，临床表现为小丘疹连成的线状白色、灰白色花纹构成的多种病损，因其长期糜烂病损有恶变现象，WHO将其列入癌前状态。由于病因不明，临床治疗尚缺乏有效的根治手段。白芍总苷胶囊(totalglucosides of paeony，TGP)是从白芍根部提取的有效成分而制成的中成药，临床上已用于舍格伦综合征、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等疾病的治疗中[1]，并取得较好的临床疗效。近年来，也时见有将该药用于口腔扁平苔藓临床治疗中的报道，因此，本研究拟通过收集国内、外关于TGP治疗OLP的临床病例对照研究，采用Meta分析方法将多个文献资料进行合并分析来评价TGP治疗OLP的有效性和安全性，以为临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准(1)研究类型：国内外公开发表的临床病例对照研究；(2)研究对象：经临床和病理确诊的OLP患者，除外严重系统性疾病、近期使用过疫苗或全身免疫抑制剂、具有恶性肿瘤病史、哺乳或妊娠期妇女；(3)干预措施：对照组为常规药物治疗(如局部封闭、药物涂擦、漱口等)，试验组则仅在对照组基础上加用TGP胶囊口服治疗，且疗程2～12周；(4)观察指标：临床疗效、不良反应；(5)临床疗效标准：显效：充血糜烂消失、白纹消退、疼痛消失；有效：充血糜烂缩小、白纹减少、疼痛减轻；无效：充血糜烂无变化或增加、白纹无变化或增加、疼痛无减轻或加重。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.1.2 排除标准(1)非病例对照研究如个案、经验总结、综述等文献资料；(2)疗效判断标准不一致、无法获取研究所需要的数值或无法转化得到所需数据的文献；(3)对样本相同、研究内容相似的多篇文献，选择提供资料最全的一篇作为研究对象。

1.2 检索策略计算机检索Cochrane图书馆、PubMed和Embase外文数据库及中国生物医学文献数据库(CBM)、中国期刊全文数据库、万方数据库、维普数据库等中文数据库，收集有关TGP治疗OLP的病例对照研究资料。中文检索词包括“白芍总苷/白芍总甙/帕夫林”和“口腔扁平苔藓”;英文检索词包括“totalglucosides of paeony”和“oral lichen planus”。手工检索相关专著及会议论文汇编，并追踪相关参考文献。检索时间限定为各数据库建库至2015年12月31日止。语种限定为中文或英文。

1.3 文献筛选和数据提取由第一和第二作者分别独立阅读文献，根据“纳入和排除标准”严格筛选合格的研究，并按照统一的提取表格独立提取包括文献题目、作者、出处、研究时间、随机方法、失访情况、组间患者基线可比性、干预和对照措施、各组人数、统计方法、疗效指标、研究结果等资料，并交叉核对。如存在分歧则在征求第3位作者的意见后，讨论协商解决。

1.4 文献质量评价采用改良的Jadad量表[2]对入选文献进行评价，包括：①分组是否随机，并有无随机方法的描述；②分配隐蔽是否充分；③是否采用双盲法；④有无退出及失访的描述；⑤基线的可比性。通过评价，给出各个试验研究的评分(0～5分)。≤3分者为低质量临床试验，＞3分者为高质量临床试验。

1.5 统计学方法使用Rev Man 5.0统计软件对数据进行Meta分析。计量资料采用加权均数差(WMD)，计数资料采用比值比(OR)，两者均以95%CI表示。数据合并前首先进行同质性检验，各研究间不存在异质性时(P＞0.05，I2≤50%)用固定效应模型分析；若各研究间有统计学异质性(P≤0.05，I2＞50%)，则采用随机效应模型进行分析。若临床试验研究提供的数据不能进行Meta分析，则只对其进行描述性定性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果初步检索到30篇文献，经阅读文题和摘要后，剔除非病例对照研究文献3篇；阅读剩余27篇文献的全文，根据入选和排除标准，再次排除18篇(重复研究3篇、不符合干预措施的研究9篇、与结局指标不一致的3篇、无法提取研究数值的2 篇)；最终纳入Meta分析的研究文献9篇[3-11]，纳入研究的文献基本特征见表1。

表1 纳入研究的文献基本特征

2.2 方法学质量评价结果纳入的9篇文献[3-11]中有4篇[4，6，8，10]对随机分组的方法进行了描述，4篇[3，5，7，9]提及随机，但未描述具体的方法，1篇[11]分组方法不详；纳入的9篇文献[3-11]关于是否实施盲法、分组是否隐蔽均未描述，见表2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 显效率9项研究均报道了显效率，各研究间无异质性(P=0.91＞0.05，I2=0%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，TGP治疗组显效率明显高于对照组，差异有统计学意义[OR=3.02，95%CI (2.17～4.19)，P＜0.000 01]，见图1。

2.3.2 总有效率9篇纳入的研究共计OLP患者784例，其中，治疗组404例，对照组380例；经异质性分析(χ2=8.54，P=0.38，I2=6%)，各个研究间具有同质

表2 纳入研究质量评价情况

图1 白芍总苷治疗OLP患者显效率的M eta分析结果

图2 白芍总苷治疗OLP患者总有效率的M eta分析结果

2.4 不良反应文献说明不良反应的仅有4 篇[3，5，6，10]。左雯鑫等[3]研究报道中治疗组仅有8例出现腹泻，且症状较轻；于艳秋[5]在研究后报道，治疗组患者未出现胃肠不适、腹泻等症状；轩俊丽等[6]研究报道，治疗前、后监测患者肝、肾功能及血常规均未见异常。于春梅等[10]虽报道了治疗组患者中有3例出现了胃肠不适症状，但肠胃症状较轻，并能继续接受治疗。因此，本研究资料显示，白芍总苷治疗OLP的不良反应主要表现为轻度腹泻(8例)、胃肠道不适(3例)，且症状较轻。

2.5 敏感性分析为了验证上述分析结果的稳定性和可靠性，对其总有效率进行敏感性分析，其结果显示了较好的稳定性。(1)将本研究改用随机效应模型进行分析：OR(95%CI)为4.42(2.91～6.71)，Z= 6.98，P＜0.01。(2)去除研究资料中权重占比27.7%(最大)的第6篇：OR(95%CI)为5.58(3.44～9.04)，Z=6.69，P＜0.01；去除研究资料中权重占比3.4%(最小)的第2篇，结果为OR(95%CI)为4.49(2.96～6.81)，合并效应量的检验结果Z=7.06，P＜0.01。

2.6 发表偏倚的评价以显效率和总有效率为指标绘制倒漏斗图，结果显示存在不对称性，提示可能存在发表偏倚，见图3和图4。

图3 以显效率为指标绘制的倒漏斗图

图4 以总有效率为指标绘制的倒漏斗图

3 讨论

口腔扁平苔藓是常见的口腔黏膜病之一，其病损时轻时重，因其病程的慢性迁延特点，WHO已将OLP列入癌前状态，研究表明其发生发展与免疫因素有关。目前，糖皮质激素类药物及其他免疫抑制剂仍是治疗OLP的一线用药，但长期应用却有较大的副反应。因此，如何选择有效并安全的药物来治疗OLP仍是临床研究的热点问题。白芍，中医认为其有养血、益气、止痹、通络的作用，白芍总苷胶囊是从白芍根部提取而制成的中成药，具有免疫调节和抗炎作用[12]，因其副反应低、耐受性良好，不仅临床上已用于舍格伦综合征、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等多个自身免疫性疾病的治疗，而且，近年来，白芍总苷用于OLP治疗且疗效确切的研究报道时有所见，如尚书等[13]尝试将白芍总苷用于OLP临床治疗，结果发现，白芍总苷与羟氯喹联合的治疗组，其临床疗效明显优于单用羟氯喹的对照组，且减少了羟氯喹的不良反应。蔡华雄等[14]的研究也认为，白芍总苷治疗OLP具有较好的临床疗效。苏葵等[15]的研究认为白芍总苷治疗OLP，不仅临床疗效确切，而且OLP患者机体细胞免疫抑制状态也得到了改进。

本研究对白芍总苷治疗OLP的临床疗效进行了Meta分析，共纳入9项临床病例对照研究。Meta分析结果显示白芍总苷治疗OLP组的总有效率和显效率均明显高于对照组，且差异具有显著统计学意义，表明白芍总苷用于OLP治疗具有较好的疗效。通过敏感性分析，研究结果稳定，也说明白芍总苷用于OLP治疗的疗效较为可靠。本研究纳入的所有文献均未报道严重不良反应事件，且记录有不良反应的4篇文献报道的症状，仅为轻度腹泻、胃肠道不适，并可自行或通过调整药物剂量而好转，这也说明白芍总苷治疗OLP不良反应少、安全性好。

本研究发表偏倚的评价结果显示，纳入研究存在发表偏倚，考虑可能存在是阴性结果未被发表引起，同时纳入的9篇文献均为中文文献，未检索到相关的英文文献，从而使研究结果也存在一定的偏倚。此外，本研究纳入文献均未用盲法，5篇文献提到“随机”分组，而对其随机分组方法未作具体描述。这些方法学质量存在的缺陷也导致一定程度偏倚风险的发生。

综上所述，从现有的临床研究证据来看，白芍总苷治疗OLP具有确切的临床疗效，且不良反应少，安全性较好。但由于目前纳入研究的文献均在国内完成、且文献存在一定的方法学缺陷，故此结果仍需大样本高质量的随机双盲对照试验来进一步予以验证，以为临床提供更好的指导。

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M eta analysis of therapeutic effects of total glucosides of paeony in treating oral lichen p lanus.

DONG Hong, XIONG Jie,LONGMing-sheng.Department of Stomatology,Dongfeng Hospital Affiliated to Hubei University of Medicine, Shiyan 422000,Hubei,CHINA

Objective To evaluate the efficacy and safety of total glucosides of paeony(TGP)in treatment of oral lichen planus(OLP)by the way of systematic review,and to provide a reference for drug treatment of OLP. Methods The related OLPstudieswere searched in Cochrane,PubMed,Embase and Chinese literature databases[including CNKI,WangFang database,Chinese Biomedicine Databases(CBM)and VIP].The quality of included studieswere evaluated,and the datawasextracted.Rev Man 5.0 softwarewasused forMetaanalysis.Results A totalof 9 studies including 784OLPpatientswere included in thisMeta-analysis,w ith 404 cases in treatmentgroup and 380 cases in control group.Results of Meta-analysis showed that the total effective rate[OR=4.52,95%CI(3.00～6.81)]and excellence rate [OR=3.02,95%CI(2.17～4.19)]of TGP in treatmentof OLPwere significantly higher than thatof controlgroup(P＜0.01). Conclusion Judging from theexisting clinicalevidence,OLP treated by TGPhasamore precise clinicalefficacy.

Totalglucosidesof paeony(TGP);Oral lichen planus(OLP);Therapeutic effects;Meta-analysis

R781.5

A

1003—6350（2016）16—2720—04

2016-01-25)

doi∶10.3969/j.issn.1003-6350.2016.16.052

龙明生。E-mail：lms974@163.com