功能化石墨烯的制备及抗癌药物递送载体的研究

罗泽伟, 王益民, 刘坤平,2, 魏福静, 李　玉, 段忆翔

(1. 四川大学生命科学学院分析仪器研究中心, 生物资源与生态环境教育部重点实验, 成都 610064;2. 成都大学药学与生物工程学院, 成都 610106)



功能化石墨烯的制备及抗癌药物递送载体的研究

罗泽伟1, 王益民1, 刘坤平1,2, 魏福静1, 李玉1, 段忆翔1

(1. 四川大学生命科学学院分析仪器研究中心, 生物资源与生态环境教育部重点实验, 成都 610064;2. 成都大学药学与生物工程学院, 成都 610106)

以聚苯乙烯磺酸钠(PSS)为保护剂, 利用水合肼还原氧化石墨烯制备了一种新型的聚苯乙烯磺酸钠功能化石墨烯(PSS-GNS). 结果表明制备的PSS-GNS是水溶分散性的纳米片层材料. 考察了PSS-GNS对模型抗癌药物罗丹明6G(R6G)的吸附行为, 结果表明PSS-GNS对R6G吸附量较大(2.77 mg/mg). 体外释放研究结果表明PSS-GNS/R6G对R6G的释放具有pH响应性和缓释作用. PSS-GNS的细胞毒性较低, 能顺利进入癌细胞内并持续缓慢地释放R6G. 因此, PSS-GNS有望成为一种新型的抗癌药物递送载体.

功能化石墨烯; 抗癌药物递送载体; 吸附-释放; 细胞毒性

石墨烯由单层的sp2碳原子构成的苯环结构排列而成, 是一种超薄二维平面纳米材料[1,2]. 这种特殊结构赋予了其独特的光学、 电学和物理学特性, 因此石墨烯被广泛应用于生物传感、 生物成像和生物治疗等领域[3～5]. 纳米材料药物递送载体能控制药物释放, 调节药物分布, 降低药物毒性, 从而提高药物治疗指数[6]. 由于石墨烯拥有极大的比表面积(2600 m2/g)和较强的疏水性[7,8], 因此, 石墨烯对抗癌药物的负载量远高于其它纳米材料[9,10].

然而石墨烯表面高度疏水, 水溶性欠佳, 因而易发生团聚, 这极大地限制了其在抗癌药物递送领域的深入应用[11,12]. 磺酸基是阴离子亲水基团, 修饰磺酸基的药物递送载体能增加在生理条件下的稳定性[13]. 聚苯乙烯磺酸钠(PSS)是一种富含磺酸基团的表面活性剂, PSS功能化石墨烯具有良好的水溶分散性[14]. 同时, 研究表明碳纳米材料的细胞毒性与其疏水程度有关[15]. 因此, PSS功能化石墨烯因水溶性提高而降低了细胞毒性. 但水溶分散性的氧化石墨烯(GO)在动物体内会引起严重的凝血作用[16]; 而功能化石墨烯几乎不引起凝血[17]. 因此, 功能化石墨烯的生物毒性也许更低. 同时功能化石墨烯药物递送载体在药物释放过程中还具有pH响应性[18]和控制释放[19]的特性. 这2种特性有利于功能化石墨烯靶向癌细胞, 促进抗癌药物在癌细胞内的积累, 从而杀伤或杀死癌细胞[20]. 另外, 功能化石墨烯的光热效应明显优于其它碳纳米材料(如碳纳米管、 氧化石墨烯), 因而被应用于癌症光热疗法中[7,9,21]. 因此, 功能化石墨烯是一种极具前景的抗癌药物递送载体.

基于此, 本文设计了聚苯乙烯磺酸钠功能化石墨烯(PSS-GNS). 它是以PSS为保护剂, 在水合肼还原作用下除去氧化石墨烯表面的含氧基团. 制备的PSS-GNS是一种水溶分散性的纳米片层材料. 以R6G为抗癌药物模型[22], 考察了PSS-GNS对R6G的吸附和释放行为. PSS-GNS/R6G对R6G的释放具有pH值响应性和缓释作用. 另外, PSS-GNS的细胞毒性低, 能负载R6G顺利进入癌细胞内并持续缓慢地释放. 因此, PSS-GNS有望成为一种新型的抗癌药物递送载体.

1　实验部分

1.1试剂与仪器

聚苯乙烯磺酸钠、 天然鳞片石墨、 水合肼和罗丹明6G均为分析纯, 购自Sigma-Aldrich公司; H2O2, KMnO4和浓H2SO4均为分析纯, 购自成都市科隆化学品有限公司.

Lambda 25型紫外-可见吸收光谱仪(美国PerkinElmer公司); Spectrum 400型傅里叶变换红外光谱仪(美国PerkinElmer公司); X′Pert Pro MPD 型X射线能谱仪(荷兰飞利浦公司); LabRAM HR型激光拉曼光谱仪(法国HORIBA公司); JSM-7500F型扫描电子显微镜(日本电子公司); Tecnai G2 F20 S-TWIN型透射电子显微镜(美国FEI公司); MFP-3D-BIO型原子力显微镜(美国Asylum Research公司); 3-30K台式高速冷冻离心机(德国Sigma公司); Leica TCS SP5 Ⅱ system型激光共聚焦显微镜(德国Leica公司).

1.2功能化石墨烯的合成

利用改良Hummers法[23,24]制备GO. 向GO中加入22 mL去离子水, 超声1 h; 在3000 r/min转速下离心20 min, 去除沉淀, 获得0.5 mg/mL GO. 然后, 加入11.1 mL水和0.33 mL 30%(质量分数) PSS, 超声30 min. 升温到60 ℃, 搅拌30 min, 获得未还原PSS-GO. 再加入80%(质量分数)水合肼1.1 mL, 升温到95 ℃并回流3 h, 获得还原PSS-GNS. 用去离子水清洗PSS-GO和PSS-GNS, 以14000 r/min离心15 min, 弃去上层清液, 重复3次. 将PSS-GNS重新分散于33 mL水中, 干燥称重, 浓度为0.18 mg/mL. 将等浓度的PSS-GO和PSS-GNS分别置于水、 PBS和Tris缓冲液中, 比较水溶分散性.

1.3标准曲线绘制和体外药物吸附

取配置的100 μg/mL R6G标准水溶液, 逐级稀释至5, 3, 1, 0.5, 0.1, 0.01 μg/mL的R6G标准水溶液. 测定其荧光强度, 绘制标准曲线. 取1 mL 4 μg/mL R6G分别与0, 1, 5, 15, 25, 35, 45, 55, 65, 75 μL 0.18 mg/mL的PSS-GNS于120 r/min下室温孵育2 h, 获得PSS-GNS/R6G. 再于14000 r/min下离心15 min, 测定上清液的荧光强度. 根据标准曲线, 计算载药量.

1.4体外药物释放

采用动态透析法考察PSS-GNS/R6G在不同介质(pH=7.4磷酸缓冲液、 pH=4.6醋酸盐缓冲液、 pH=2.0醋酸盐缓冲液)中的释放特征. 分别取5 mL 4 μg/mL PSS-GNS/R6G分散液加入3个透析袋(截留分子量14000)中, 置于45 mL不同pH缓冲液中, 于37 ℃避光振荡. 定时取5 mL缓冲液, 测定荧光强度, 并根据下式计算药物释放百分率: 药物释放百分率=(药物释放量/药物总量)×100%.

为探究PSS-GNS/R6G在疏水环境下药物释放行为, 分别取2 mL PSS-GNS/R6G离心, 弃去上清液, 加入2 mL水和乙醇溶液, 于37 ℃, 100 r/min振荡脱附2 h. 反应完成后离心, 测定上清液的荧光强度.

1.5细胞毒性实验

采用CCK-8试剂盒测定PSS-GNS对乳腺癌细胞MDA-MB-231活性的影响. 将癌细胞置于37 ℃, 5%CO2的培养箱中培养, 当细胞融合到约80%时, 用胰酶消化, 稀释成细胞悬液. 以105Cell/孔的细胞浓度接种于96孔板中, 培养24 h后, 加入PSS-GNS培养基继续培养24 h; 然后每孔加入10 μL CCK-8溶液, 于37 ℃孵育4 h. 采用酶标仪测定450 nm处吸光值, 并计算细胞存活率.

1.6细胞内药物释放

将癌细胞MDA-MB-231以1×105Cell/孔的密度加入到24孔板中, 于37 ℃, 5%CO2培养箱中培养24 h后, 更换DMEM培养基(0.5 mL), 同时加入8 μL 400 μg/mL PSS-GNS/R6G分别共培养0.25, 0.5, 1, 2, 4, 12, 24 h后, 加入10 μg/mL的 Hoechst 33342, 染核15 min, 用载玻片封片. 激光共聚焦扫描显微镜观察PSS-GNS/R6G在癌细胞内释放R6G的情况.

2　结果与讨论

2.1功能化石墨烯的表征

Fig.1　FTIR(A) and UV-Vis(B) spectra of PSS(a), GO(b) and PSS-GNS(c)

2.1.2XRD和Raman光谱分析天然鳞片石墨在2θ=26.5°处有强而尖的特征衍射峰[图2(A)]. 经氧化后, 制备的GO因插入含氧基团而导致2θ发生明显漂移, 制备GO的2θ往往会漂移到了9.74°左右[28]. 当GO发生还原后, 制备的PSS-GNS的衍射峰消失. 据此认为GO 在水合肼作用下发生还原反应, 表面大部分的含氧基团被除去[10,29].

Raman光谱能有效地解析石墨材料的片层大小和分布情况. 表现在4个特征峰上: D带、 G带、 D+G带和2D带[10]. D带是无序振动产生A1g对称模式下的一种呼吸振动. 由图2(B)可以看出, 天然鳞片石墨的D峰(1353 cm-1)很弱, G峰(1575 cm-1)很强; 制备的PSS-GNS的D峰明显较强, G峰减弱. 因此, PSS-GNS的D带/G带比值明显大于天然鳞片石墨, 表明PSS-GNS无序程度增加, 缺陷增多. 当2D峰小于2700 cm-1则认为石墨材料具有单层或多层结构; 反之, 则认为是多层结构. PSS-GNS在2660 cm-1处的较弱峰证明其极薄的晶体结构. 另外, PSS-GNS在2930 cm-1附近极弱的D+G峰也表明其高度无序并随机片层分布[30].

Fig.2　　　　XRD patterns of natural flake graphite(a) and PSS-GNS(b)(A) and Raman spectra of natural flake graphite(a) and PSS-GNS(b)(B)

2.1.3形貌分析SEM, TEM和AFM用来表征功能化石墨烯的表面形貌, 片层状大小和厚度. 由SEM照片[图3(A)]可以看到, PSS-GNS表面有大量的褶皱, 这些褶皱一方面是PSS-GNS为了降低自由能而形成的, 另一方面与其表面存在的PSS有关. 由图3(B)和(C)可以观测到PSS-GNS是以纳米级大小无序分布的. 同时由AFM[图3(D)]还可以得到PSS-GNS的厚度. 最厚处约为2.0 nm, 平均厚度约为1.8 nm. 复合在表面的PSS增加了其厚度, 因此可推断PSS-GNS由单层或极少层石墨烯组成. 在SEM, TEM和AFM照片中均未观察到PSS-GNS发生团聚. 另外, 与PSS-GO相比, PSS-GNS在缓冲液中具有更优越的水溶分散性(图S1, 见本文支持信息). 表明PSS-GNS能以纳米片层形式无序地分散于溶液中, 是一种水溶分散性好的纳米材料.

Fig.3　SEM(A), TEM(B) and AFM(C) images and height profiles(D) of PSS-GNS

2.2功能化石墨烯体外药物吸附及释放

R6G是一种荧光染料, 其荧光强度与浓度(0.01～5 μg/mL)呈良好的线性关系, 结果如图4(A)所示. 当R6G被吸附到PSS-GNS表面后, 由于荧光共振能量转移, R6G荧光发生猝灭[31]. 因此可通过测定上清液中R6G荧光强度来考察PSS-GNS对R6G的吸附行为. 结果如图4(B)所示. 随着PSS-GNS加入体积的增加, 荧光强度明显下降, 表明R6G逐渐被吸附到PSS-GNS上. 当PSS-GNS达到75 μL时, 荧光强度最弱, 此时溶液中R6G也达到了最大吸附. 根据标准曲线计算, PSS-GNS对R6G的吸附量范围为0.29～2.77 mg/mg. 与已报道的纳米材料[10,32]相比, PSS-GNS具有更高的吸附量. 这是因为制备的PSS-GNS具有极大的比表面积, 能通过π-π相互作用和疏水作用负载大量的R6G[33].

Fig.4　　　　Linear curve of the fluorescence intensity to R6G in different concentrations(A) and fluorescence spectra of R6G loaded on PSS-GNS in different volume(B) (A) The inset describes the corresponding fluorescence spectra of R6G in different concentrations.

Fig.5　Time dependent R6G releasing profiles from PSS-GNS/R6G complexes in pH=7.4(a), pH=4.6(b), pH=2.0(c) buffer(A) and release profiles of R6G from PSS-GNS/R6G complexes in water(a) and ethanol(b) for 2 h(B)

Fig.6　　　　Viability of MDA-MB-231 cancer cells treated with different concentrations of PSS-GNS

探讨PSS-GNS/R6G在不同介质中对R6G的释放行为. 释放的R6G由于远离PSS-GNS, 不再发生荧光共振能量转移, 因而R6G荧光得到恢复[34]. 因此可以通过监测透析袋外液中的荧光强度来评估R6G的积累释放量. 结果如图5(A)所示. 在不同pH值介质(2.0, 4.6和7.4)的溶液中, R6G在58 h内积累释放量分别为57.67%, 45.17%和30.75%. 可见酸性越大, R6G释放越多. 因此R6G的释放速率具有pH响应性. 与正常细胞不同, 癌细胞微环境是偏酸性的, pH响应性能够起到一定的靶向治疗效果. 同时图5(A)还表明PSS-GNS具有控制释放R6G的作用. R6G释放速度随时间缓慢降低, 积累释放量随时间不断增加. 因此, 这2种特性有利于PSS-GNS运载抗癌药物靶向癌细胞, 提高药物递送效率和药物作用效果, 降低药物的毒副作用[32,35]. PSS-GNS/R6G对R6G的释放是因为两者之间的疏水作用和π-π相互作用的减弱[10,36]. Matteini等[36]研究表明这2种非共价键作用力的减弱与温度有关. 因此, PSS-GNS也有潜力运用于肿瘤的光热疗法中. PSS-GNS在疏水介质中对R6G的释放行为如图5(B)所示. PSS-GNS/R6G在乙醇溶液中释放R6G的荧光强度比水溶液中要高16倍多, 这表明疏水环境下绝大部分的R6G离开了PSS-GNS而被释放出来. 癌细胞中含有大量疏水有机成分, 如糖类、 蛋白和脂质; 因此, PSS-GNS/R6G也有助于抗癌药物在癌细胞中的释放[37,38].

2.3 细胞毒性

图6为PSS-GNS对细胞活性的影响. 当PSS-GNS浓度较低时, 对癌细胞MDA-MB-231存活能力影响较小; 随着PSS-GNS浓度不断增加, 癌细胞的存活能力不断下降. 尽管如此, 当PSS-GNS的浓度提高到100 μg/mL时, 癌细胞MDA-MB-231存活能力依然维持在65%以上. 这表明PSS-GNS细胞毒性较低.

Fig.7　　　　Confocal laser scanning microscopy fluorescence images of MDA-MB-231 cancer cells treated with PSS-GNS/R6G for different time The bar is 20.0 μm. (A1—A6) R6G; (B1—B6) Hoechst; (C1—C6) bright field; (D1—D6) merger. Time: (A1—D1) 15 min; (A2—D2) 30 min; (A3—D3) 1 h; (A4—D4) 4 h; (A5—D5) 12 h; (A6—D6) 24 h.

2.4 癌细胞内药物释放能力

功能化石墨烯是一种水溶性良好的纳米材料, 能通过内吞作用顺利地进入癌细胞的细胞质[21]. 功能化石墨烯负载抗癌药物与癌细胞共培养后的激光共聚焦扫描显微镜成像图如图7所示. 红色荧光为释放的R6G; 蓝色荧光为细胞核. 共培养30 min时, 红色荧光微弱, 表明PSS-GNS/R6G在癌细胞中开始少量释放R6G; 随后荧光强度不断增加, 表明R6G不断释放; 12 h后荧光达到最强, 之后开始有轻微下降, 说明此时R6G释放量和代谢速度达到了平衡. 可见PSS-GNS/R6G能在癌细胞内持续缓慢地释放R6G, 这和体外药物释放行为是一致的. 因此PSS-GNS能够负载抗癌药物顺利地进入癌细胞并释放药物, 有望成为一种新型的抗癌药物递送载体.

3　结　　论

在水合肼、 GO和PSS回流作用下, 合成了聚苯乙烯磺酸钠功能化石墨烯(PSS-GNS), 多种表征手段表明PSS-GNS是水溶分散性良好的纳米材料. 体外吸附-释放行为表明, PSS-GNS能吸附大量的R6G, 具有pH响应性和缓释作用; 同时PSS-GNS的细胞毒性低, 能负载R6G进入细胞内, 同时在癌细胞内能持续缓慢地释放药物. 因此, PSS-GNS有潜力作为一种新型抗癌药物递送载体.

支持信息见http://www.cjcu.jlu.edu.cn/CN/10.7503/cjcu20160430.

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(Ed.: D, Z)

† Supported by the National Natural Science Foundation of China(No.21275105), the China Postdoctoral Science Foundation(No.2013M531961), the National Recruitment Program of Global Experts and the Hundred Talents Program of Sichuan Province, China.

Preparation of a Functionalized Graphene and Its Role as Delivery Carrier for Anti-cancer Drug†

LUO Zewei1, WANG Yimin1, LIU Kunping1, 2, WEI Fujing1, LI Yu1, DUAN Yixiang1*

(1.ResearchCenterofAnalyticalInstrumentation,KeyLaboratoryofBio-resourceandEco-environment,MinistryofEducation,CollegeofLifeScience,SichuanUniversity,Chengdu610064,China;2.CollegeofPharmalyandBiologicalEngineering,ChengduUniversity,Chengdu610064,China)

A novel composite of poly(sodium-p-styrenesulfonate) functionalized graphene nanosheets(PSS-GNS) was prepared through reducing graphene oxide(GO) with hydrazine hydrate as the reducing agent and poly(sodium-p-styrenesulfonate)(PSS) as the protective agent. Then, the properties of PSS-GNS were characterized using ultraviolet-visible spectrometer(UV-Vis), Fourier transform infrared spectrometer(FTIR), X-ray diffraction(XRD), Raman spectrometer, scanning electron microscope(SEM), transmission electron microscope(TEM) and atomic force microscope(AFM). The results reveal that PSS-GNS synthesized are in the form of water-soluble and randomly dispersible nanosheets. Furthermore, the absorption behavior of PSS-GNS for rhodamine 6G used as a model anticancer drug was investigated, which demonstrate that PSS-GNS have a high loading capacity of 2.77 mg/mg. Release profilesinvitroindicate that the release of R6G from PSS-GNS/R6G complexes is pH-dependent and slow-release. PSS-GNS also exhibits low cytotoxicity against cancer cells. PSS-GNS/R6G complexes were easily delivered into the cancer cells and sustained the slow release of R6G for a long time. In conclusion, PSS-GNS could be apromising carrier for anti-cancer drug delivery.

Functionalized graphene; Anticancer drug delivery carrier; Loading and release; Cytotoxicity

10.7503/cjcu20160430

2016-06-22. 网络出版日期: 2016-09-18.

国家自然科学基金(批准号: 21275105)、 中国博士后科学基金(批号: 2013M531961)、 国家千人计划和四川省百人计划资助.

O632; O613.71; R944.1

A

联系人简介: 段忆翔, 男, 博士, 教授, 博士生导师, 主要从事活体成像技术和新型生物传感器研究. E-mail: yduan@scu.edu.cn