米诺环素治疗沙眼衣原体泌尿生殖道感染临床判愈与病原学判愈的比较

邵丽丽 展小飞 齐蔓莉 王惠平 王树椿 刘全忠

300052天津医科大学总医院皮肤科 天津性传播疾病研究所（邵丽丽、齐蔓莉、王惠平、王树椿、刘全忠）；重庆三峡中心医院皮肤性病科（展小飞）

米诺环素治疗沙眼衣原体泌尿生殖道感染临床判愈与病原学判愈的比较

邵丽丽 展小飞 齐蔓莉 王惠平 王树椿 刘全忠

300052天津医科大学总医院皮肤科 天津性传播疾病研究所（邵丽丽、齐蔓莉、王惠平、王树椿、刘全忠）；重庆三峡中心医院皮肤性病科（展小飞）

目的用不同的判愈标准评估米诺环素治疗沙眼衣原体泌尿生殖道感染的临床确切疗效。方法回顾性收集2006—2010年在天津医科大学总医院性病门诊通过病史、临床症状和病原学检测确诊的沙眼衣原体泌尿生殖道感染患者的临床资料，患者均经米诺环素治疗后完成3次规则随访。比较以症状消失为主要判愈标准的临床治愈率与3次随访病原学检查阴性的病原学判愈率之间的差异，并分析两者的关联。结果5年期间诊断为泌尿生殖道沙眼衣原体感染、系统服用米诺环素治疗的患者2 638例，924例完成3次随访。924例患者临床治愈率为84.85%（784例），并显著高于第1、2、3次病原学判愈率［分别为69.16%（639例）、63.53%（587例）、62.88%（581例）］，差异均有统计学意义（配对χ2值分别为58.565、111.841、109.308，均P＜0.001），且第1次病原学判愈率显著高于第2次病原学判愈率（χ2=6.553，P＜0.05），而第2次病原学判愈率与第3次比较，差异无统计学意义（χ2=0.084，P＞0.05）。第1、2、3次病原学判愈与临床判愈的关联性均不大（均rcc＜0.1）。结论以临床症状消失为判愈依据高估了米诺环素治疗沙眼衣原体感染的效果，应以病原学检测为主，且应治疗后每月复查1次，至少复查2次。

沙眼衣原体；生殖道感染；米诺环素；疗效评估

生殖道沙眼衣原体感染是一种以沙眼衣原体为致病菌的泌尿生殖道系统感染。尽管其概念和诊断已发生变化，但20年来推荐采用阿奇霉素和多西环素的治疗方案始终没变，许多临床医生也对该治疗方案的确切疗效有所怀疑。近年来，有研究者用米诺环素替代多西环素治疗生殖道沙眼衣原体感染并取得良好疗效［1］。我们回顾性分析天津医科大学总医院2006—2010年泌尿生殖道沙眼衣原体感染患者的临床资料，评估不同的判愈标准对米诺环素治疗生殖道沙眼衣原体感染疗效判断的影响。

一、病例和方法

1.病例纳入标准：2006—2010年在天津医科大学总医院性病门诊确诊为泌尿生殖道沙眼衣原体感染并系统服用米诺环素治疗的患者2 638例，经治疗后完成3次随访的病例924例，其中男614例，女310例，年龄18～70（34.56±8.37）岁。病例纳入标准：①符合衣原体泌尿生殖道感染临床诊断标准：本人或其配偶有非婚性关系；男性有不同程度的尿道炎症状，女性有阴道异常分泌物伴或不伴尿道刺激症状；尿道或宫颈拭子标本直接免疫荧光抗体试验阳性，而淋菌、支原体、念珠菌、滴虫检测阴性；②治疗依从性好，按医嘱服药，且服药和随访期间未再有非婚性接触。排除标准：①由于不良反应等各种原因未完成疗程，中途停药或换药；②服药期间又有性接触；③妊娠期妇女；④合并严重心血管病或感染。

2.取材与检验：①男性尿道拭子标本：在排尿1 h后取材，使用Dacron尿道拭子于尿道内3～4 cm处旋转2周停留10 s后拔出；②女性取材：窥阴器暴露宫颈，用棉拭子揩去过多的黏液，以另一拭子插入宫颈管内口1～2 cm，转动拭子5～10 s后慢慢拔出，注意避免碰及阴道壁。取材后，采用军事医学科学院微生物检测研究中心生产的衣原体单克隆DIF诊断试剂盒进行检测。

3.药物与治疗方法：口服米诺环素100 mg每日2次，连续服用14 d。米诺环素由辉瑞制药有限公司生产。

4.判愈标准：临床判愈：自觉症状消失，男性患者无尿道分泌物和尿痛，女性患者白带异常症状消失［2⁃3］。病原学判愈：复查DIF检测，沙眼衣原体阴性。

5.统计学方法：所有数据均采用SPSS10.0软件进行χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 泌尿生殖道沙眼衣原体感染患者924例临床判愈与第1、2、3次病原学判愈结果比较（例）

二、结果

1.不同标准治愈率比较：根据临床判愈标准，924例患者中治愈784例，治愈率84.85%，显著高于第1、2、3次病原学判愈率［治愈率分别为69.16%（639例）、63.53%（587例）、62.88%（581例）］，差异有统计学意义（配对χ2值分别为58.565、111.841、109.308，均P＜ 0.001）。第1次病原学判愈率显著高于第2次（χ2=6.553，P＜ 0.05），而第2次与第3次比较，差异无统计学意义（χ2=0.08，P＞0.05）。

2.不同判愈标准的关联分析：第1、2次病原学判愈率分别与临床判愈率互相关联（P＜0.05），第3次病原学判愈率与临床判愈率间没有关联性（P＞0.05）。由于Pearson列联系数rcc均＜0.1，提示第1、2、3次病原学判愈与临床判愈的关联性均不大，见表1。

三、讨论

米诺环素的脂溶性使其更易在前列腺等组织形成高浓度，从而对泌尿生殖道沙眼衣原体感染有更好的治疗效果［1，4］。一些早期的临床研究显示［5⁃6］，米诺环素对沙眼衣原体引起的非淋菌性尿道炎的治愈率为92.0%～93.6%，且其中一项临床研究的微生物学治愈率达92%。因此，近年来国内普遍应用米诺环素治疗泌尿生殖道沙眼衣原体感染。然而，临床实践中越来越多患者的治疗结果不令人满意［7⁃8］，治疗后病原学随访的治愈率明显降低，经过3次病原学随访的3大类抗生素治疗沙眼衣原体的治愈率不足70%［9］，国内外推荐治疗的阿奇霉素治愈率也仅为72%［10］。

由于患者的流动性及多次随访的依从性差等原因，最终符合完整3次随访的病例较少（35.0%），因此，难以评价失访病例。本研究回顾性分析了924例经米诺环素治疗的生殖道沙眼衣原体感染患者，结果显示，以我国、美国和世界卫生组织性病诊疗指南的治疗后临床症状消失为判愈标准，治愈率仅为84.85%。临床治愈率低可能与转诊、非首次治疗的患者较多有关。若以治疗后第1次病原学复查阴性为判愈标准，治愈率则下降到69.16%，而第3次病原学判愈率降低为62.88%，提示仅用临床症状判愈会高估米诺环素治疗生殖道沙眼衣原体感染的效果。2006—2010年我国尚不允许PCR应用于临床检测，而衣原体直接免疫荧光抗体试验相对可靠。但本研究病原学判愈率明显低于临床判愈率，原因可能是随着近20年来米诺环素的应用，沙眼衣原体敏感性下降，也可能与样本量和样本来源的不同有关。

目前生殖道沙眼衣原体感染的判愈标准还未统一，各标准间差异较大。国内文献［11⁃12］中判愈标准多为临床与病原学检测相结合，如治愈标准为疗程结束1周后临床症状消失、病原学检测生殖道沙眼衣原体阴性。但疗程结束1周即进行病原学检测，可能由于患者分泌物中残留死亡的生殖道沙眼衣原体而出现假阳性结果；也可能由于药物在体内存留，被抑制的少量沙眼衣原体未检出而出现假阴性结果。文献［13⁃15］将以上假阴性及假阳性病例归为介于治愈与无效之间的有效病例，而文献［16］则将这一部分人归为治疗无效的病例。Gaydos等［17］发现，生殖道沙眼衣原体感染患者在服用阿奇霉素进行治疗后，分泌物中的生殖道沙眼衣原体持续阳性，直到16 d后才全部转阴，这也说明以停药1周的病原学检查结果作为判愈标准并不恰当。此外，Rustomjee等［18］以服药2周后复查分泌物中的生殖道沙眼衣原体阴性为判愈标准。还有一些英国学者采用服药后5周病原学检查阴性为判愈标准［19］。

在制定复查时间上，我们医院20年来一直沿用的是治疗结束后第1、2、3个月复查生殖道沙眼衣原体。有4方面的考虑：①治疗衣原体的药物半衰期较长，多次半衰期后才可能失去对衣原体生长的抑制；②衣原体生长缓慢，尤其是在不利条件下；③标本采集时，采集处可能没有衣原体，而主要分布于上生殖道，因此鼓励患者排前列腺液后检查，或于晨尿前采集标本以防止少量衣原体被尿液冲走；④化验误差，至今除未广泛开展的核酸扩增技术外，其他检查的敏感性和特异性均未达到理想水平［20］。采用这种复查方案，本研究显示治疗后1个月进行第1次病原学复查，有69.16%患者为阴性，第2次复查时这些阴性患者中有5.63%出现阳性，两次判愈率的差异有统计学意义，因此第2次复查很有必要。第3次复查时还发现个别患者出现阳性，但第2次与第3次复查治愈率的差异无统计学意义，因此不推荐常规做第3次复查。

本研究还发现，患者临床症状判愈与病原学判愈相关性并不强。部分患者仍然有症状但病原学检测阴性，还有一部分患者症状消失但是病原学检测仍阳性，这种现象符合生殖道沙眼衣原体泌尿生殖道感染的特点。生殖道沙眼衣原体感染后有超过半数的患者没有症状或症状非常轻微，如果仅凭临床症状判定是否治愈，很可能会遗漏部分没有症状的未治愈患者，使其成为新的传染源或更加难以治愈的慢性感染者。此外，长时间的衣原体感染可引起免疫病理损害和瘢痕形成，加之患者精神紧张，即使生殖道沙眼衣原体被清除，症状也可能持续存在［21］。如果以此为依据可能会造成过度治疗，并引起不良反应。因此，我们认为生殖道沙眼衣原体感染的判愈标准应该以病原学检测为主，且应该排除各种病原学检测方法特异性及敏感性等各种因素的影响。

病原学检测对生殖道沙眼衣原体感染判愈的意义一直存在争议。历年来国内外的性病诊疗指南都不推荐做常规的病原学检查［2⁃3］，除非对治疗有疑问、症状持续存在或怀疑再感染［22］。其原因可能是临床医生普遍对几种抗生素治疗沙眼衣原体感染有较强的信心［23］。然而，我们的另一项实验室研究发现［24］，以标准的细胞培养二代阴性为判断没有衣原体或衣原体已清除，有高达38.93%的漏诊率。另外，细胞培养中利福平对沙眼衣原体高度敏感，但临床治疗却多数失败［25］，因此体外培养中衣原体对抗生素敏感，并不能得到良好的临床治疗效果。我们认为两次病原学随访是必要的。

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Evaluation of efficacy of minocycline for the treatment ofChlamydia trachomatisurogenital infection by using clinical and pathogenic standards

Shao Lili,Zhan Xiaofei,Qi Manli,Wang Huiping,Wang Shuchun,Liu Quanzhong
Department of Dermatology,Tianjin Medical University General Hospital/Tianjin Institute of Sexually Transmitted Diseases,Tianjin 300052,China（Shao LL,Qi ML,Wang HP,Wang SC,Liu QZ）;Department of Dermatology and Venereology,Chongqing Three Gorges Central Hospital,Chongqing 404000,China（Zhan XF）Corresponding author:Liu Quanzhong,Email:liuquanzhong@medmail.com.cn

ObjectiveTo assess efficacy of minocycline for the treatment ofChlamydia trachomatis（C.t）urogenital infection by using different standards.MethodsClinical data were collected from patients with C.t urogenital infection confirmed based on medical history,clinical symptoms and pathological findings in STD clinics of Tianjin Medical University General Hospital between 2006 and 2010,and retrospectively analyzed.Patients were treated with minocycline and then followed up once a month for at least 3 times.Cure was defined as disappearance of clinical symptoms（clinical standard）or absence of C.t in male urethral or female cervical swab samples as shown by indirect immunofluorescence assay（pathogenic standard）at three follow⁃up visits.Both differences and associations were assessed between cure rates calculated according to the two standards.Results From 2006 to 2010,a total of 2 638 patients diagnosed with C.t urogenital infection were treated with oral minocycline,and 924 completed three times of follow⁃up.Of the 924 patients,784（84.85%）were considered to be cured based on the clinical standard,and the clinical cure rate was significantly higher than the pathogen clearance rate at the first（69.16%［639/924］,χ2=58.565,P＜ 0.001）,second（63.53%［587/924］,χ2=111.841,P＜ 0.001）and third（62.88%［581/924］,χ2=109.308,P＜ 0.001）follow⁃up visits.Moreover,the first pathogen clearance rate was significantly higher than the second pathogen clearance rate（χ2=6.553,P＜ 0.05）,but no significant difference was observed between the second and third pathogen clearance rates（χ2=0.084,P＞ 0.05）.There were no evident associations between the clinical cure rate and the first,second or third pathogen clearance rate（allrcc＜ 0.1）.ConclusionThe therapeutic effect of minocycline on C.t urogenital infection may be overestimated according to the disappearance of symptoms,and in order to objectively evaluate it,pathogenic detection should be carried out once a month for at least 2 times after treatment.

Chlamydia trachomatis;Reproductive tract infections;Minocycline;Efficacy evaluation

刘全忠，Email：liuquanzhong@medmail.com.cn

10.3760/cma.j.issn.0412⁃4030.2016.12.012

国家自然科学基金（31500157）

Fund program:National Natural Science Foundation of China（31500157）

2016⁃03⁃24）

（本文编辑：周良佳 颜艳）