丙戊酸钠血药浓度与儿童癫痫疗效的相关性研究

党静，陈继华

（湖南省郴州市第一人民医院神经内科，湖南郴州423000）

丙戊酸钠血药浓度与儿童癫痫疗效的相关性研究

党静，陈继华

（湖南省郴州市第一人民医院神经内科，湖南郴州423000）

目的探讨丙戊酸钠血药浓度对癫痫患儿疗效的影响。方法随机选择302例癫痫患儿，均给予丙戊酸钠，其中单独用药216例，其余患儿联用卡马西平、氯硝西泮等，观察并对比联合用药和单独用药时丙戊酸钠血药浓度与临床效果的关系，并记录不良反应的发生情况。结果患儿年龄越小，丙戊酸钠血药浓度达到有效浓度的概率越低，小于3岁的患儿中有42.86%低于有效血药浓度，差异有统计学意义（P＜0.05）；血药浓度达50～100 mg/L时，单独应用丙戊酸钠疗效好，差异有统计学意义（P＜0.05）；不良反应发生率随血药浓度的上升而升高，与低浓度相比，差异有统计学意义（P＜0.05）；在联合用药中，卡马西平和苯巴比妥等药会降低丙戊酸钠的血药浓度，与单独用药相比，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论丙戊酸钠治疗癫痫患儿安全性较高，在治疗过程中需积极监测血药浓度。

丙戊酸钠；血药浓度；儿童；癫痫；临床疗效

癫痫为神经系统疾病，可重可轻，不仅对患者身体有损伤，而且对患者及家属心理也造成严重伤害，尤其是儿童癫痫，对患儿及其家属均是非常大的打击［1］。我国儿童癫痫的发生率约为0.5%，多与身体器官的发育不完全有关，受到强烈的外界刺激会引起儿童的大脑皮质的异常放电，造成身体的不协调运动［2］。若能有效地控制癫痫发作，随着儿童各个器官的发育，癫痫会逐渐减少直至消失。故控制发作是治疗儿童癫痫的重点，同时在治疗中也应考虑到儿童的特殊身体条件，选择效果佳、安全性好的药物［3］。丙戊酸钠的治疗谱广，对于成人及儿童的各个类型癫痫均具有良好的治疗效果。其治疗机制主要是对神经系统产生抑制作用，阻止其异常放电。血药浓度对治疗效果的影响较大，且不稳定［4］。本研究中探讨了丙戊酸钠应用于儿童癫痫的疗效，并分析了疗效与血药浓度的关系，以了解丙戊酸钠的安全性，现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料

选取我院2013年6月至2015年6月收治的癫痫患儿302例，患儿及家属能在治疗期间服从医护工作者的用药安排，诊断完全参照国际抗癫痫联盟最新的类型标准［5］，有继发性全面性强直阵挛性发作、复杂部分性发作、全面性强直性阵挛性发作等。本研究方案通过医院医学伦理委员会批准，患儿及家属均签署知情同意书。302例癫痫患儿中，男171例，女131例；年龄3～11岁，平均（5.9±0.8）岁；单独服用丙戊酸钠216例，丙戊酸钠联合其他抗癫痫药物治疗86例，其中联用药物奥卡西平23例，卡马西平39例，氯硝西泮18例，苯巴比妥6例。

1.2方法

1.2.1用药方法

单独用药患儿给予丙戊酸钠口服液（赛诺菲＜杭州＞制药有限公司，国药准字H20041435，规格为每瓶300 mL∶12 g），根据药物治疗效果，由起始剂量15 mg/（kg·d）加至最多50 mg/（kg·d），每天1～2次。

联合用药患儿在单独用药基础上同时服用其他抗癫痫药物，即奥卡西平片（北京四环制药有限公司，国药准字H20051518，规格为每片0.3 g）、苯巴比妥片（国药集团新疆制药有限公司，国药准字H65020331，规格为每片30 mg）、氯硝西泮片（济南永宁制药股份有限公司，国药准字H37020391，规格为每片2 mg）、卡马西平片（广东华南药业集团有限公司，国药准字H44023982，规格为每片0.1 g），均严格按药品说明书给予初始剂量，根据患儿症状改善情况增减剂量，最终达到维持剂量。

1.2.2检测方法［6］

服用丙戊酸钠6 d后，抽取肘静脉血3 mL，采用美国Abbott公司的荧光偏振免疫分析仪及其提供的试剂盒检测。丙戊酸钠标准曲线范围为0～150 μg/mL，灵敏度为1.0 μg/mL，置数字转盘中，经TDX血药浓度检测仪测定。

1.3观察指标及疗效判定标准

定时体格检查，记录患儿的性别、年龄、身高、体重等一般资料，了解患儿体内血药浓度变化；家属记录患儿疾病的进展情况，包括发作类型、频率等，并时刻与医生保持联系；定期检查患儿脑电图、心肌酶谱、肝肾功能等；记录患儿的不良反应情况，如类型、持续时间、症状等。

效果评价参照文献［7］相关标准。控制：发作消失；显效：发作频率减少不低于50%或伴有一定程度的减轻及时间缩短；无效：发作频率减少低于50%或次数增加、时间延长及程度上升。以前两者合计为有效。

1.4统计学处理

采用SPSS 18.0统计软件分析，组间对比用χ2检验，计量资料采用t检验。丙戊酸钠血药浓度与临床疗效关系的判断采用ROC曲线，正态性评估、组间差异的分析分别应用One-Sample Kolmogorov-Smirnov test，Pearson chi-square test等。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1血药浓度、用药方式对疗效的影响

血药浓度达到50～100 mg/L时，单独应用丙戊酸钠疗效好，与其他血药浓度比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；联合用药中，苯巴比妥和卡马西平对丙戊酸钠血药浓度有降低作用，与其他联用药物相比，差异有统计学意义（P＜0.05）。结果见表1和表2。

表1　单独应用丙戊酸钠时不同血药浓度的疗效比较［例（%）］

2.2组间单因素对疗效的影响

经Pearson chi-square test检测，单独应用丙戊酸钠患儿中，对疗效产生影响的因素有年龄、剂量体重比、稳态谷浓度等，经比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。结果见表3和图1。

2.3血药浓度与疗效的关系

单独应用丙戊酸钠药物治疗时，达到控制、显效效果时的血药浓度差异有统计学意义（P＜0.05），治疗有效的患儿并未呈正态分布，ROC曲线显示谷浓度与疗效存在明显关系（P＜0.05）。结果见图2。

表2　联合用药对患儿血药浓度的影响比较

表3　单独应用丙戊酸钠的疗效与组间单因素的关系

图1　单独应用丙戊酸钠剂量体重比与血药浓度的关系

图2　丙戊酸钠血药浓度预判疗效的ROC曲线

2.4年龄对患儿血药浓度的影响

不同年龄会导致血药浓度达50～100 mg/L的概率不同，表明低龄患儿会有较低的概率。结果见表4。

2.5不良反应

血药浓度的升高会提高不良反应的发生率，尤其在血药浓度超过100 mg/L时，不良反应发生率高达54.17%，经方差分析，差异有统计学意义（P＜0.05）。结果见表5。

表4　不同年龄患儿血药浓度变化比较

表5　不同血药浓度的患儿不良反应发生情况比较［例（%）］

3　讨论

癫痫是当大脑神经元的放电不自主地改变时，产生短时间的大脑功能或肢体运动障碍。引起癫痫的因素多种多样，60%～80%的新发癫痫患儿找不到明显的病因，部分可能与脑发育异常、围生期因素、外伤、感染、脑血管病、代谢及变性等有关［8］。研究表明，在癫痫的发病机制中，内因有大脑发育不全、遗传等，遗传因素起重要作用，外因有车祸、外伤等［9-10］。癫痫分为全面性发作、部分性发作，其中全面性发作又有强直-阵挛性发作、失神发作、强直发作、肌阵挛发作等类型，部分性发作包括简单部分性发作、复杂部分性发作等，共有全面性强直阵挛性发作、复杂部分性发作等几十种表现形式，均会降低患儿及其家属的生活质量，危害社会安全，且其发病率较高，应予以重视，加强监测和治疗［11］。

儿童癫痫的发病率明显高于成年人，且危害更大、伤害更深，不同年龄的癫痫患儿有不同的特点，癫痫对其伤害也不同，应注意判断并根据特点调整治疗。小于3岁的患儿多种脏器均未发育完全，应多注意血药浓度，将其控制在合理范围内，以减少癫痫药物在体内蓄积，降低对患儿肝、肾功能的损伤，故应用癫痫药物时应定期监测血药浓度及肝、肾功能等［12］。随着患儿的生长及发育，逐渐完善的脏器功能及快速的代谢速度形成新的特点，大脑的快速发育也给药物的应用带来新的麻烦。癫痫药物均是通过大脑神经起作用，对大脑的伤害也随之加剧，可能导致患儿的学习、行为障碍等，提示对于学龄前期或学龄期患儿，应多关注其行为及智力的发育情况［13］。随着年龄的增长，青春期患者骨骼生长、内分泌等代谢旺盛，此时需对其体重、生殖系统、骨骼系统等进行观察［14］。

本研究结果显示，当血药浓度达50～100 mg/L时便可起到非常好的治疗效果，与血药浓度未达到的患儿相比，差异有统计学意义（P＜0.05）。影响疗效的单因素包括年龄、剂量体重比、血药浓度等，而用药剂量的不同并不会影响药物疗效，表明血药浓度的监测对癫痫患儿非常重要，不能仅靠服用药物的剂量来判断疗效。ROC曲线是用于判断价值性实用、简单的方法，其准确性、灵敏性非常高。ROC曲线分析结果显示，丙戊酸钠血药浓度在50～100 mg/L时能起到最好的治疗效果。年龄因素对丙戊酸钠血药浓度的影响主要体现在小于3岁患儿，年龄小的患儿对药物的吸收、排泄较快，导致体内的血药浓度下降，因此，在平时用药时可根据年龄的大小适当调整药量。联合应用苯巴比妥、卡马西平等时可导致丙戊酸钠的血药浓度下降，主要原因可能是卡马西平及苯巴比妥为肝药酶诱导剂，与丙戊酸钠合用时可促进其代谢而导致丙戊酸钠血药浓度下降，使丙戊酸钠的半衰期缩短［12］。本研究中对丙戊酸钠血药浓度的研究与其他研究在最佳血药浓度方面存在差异，可能与选择患儿的年龄、体质、环境等有关，仍需进一步探讨［15］。

综上所述，丙戊酸钠治疗儿童癫痫的临床疗效与血药浓度有一定联系，最佳血药浓度为50～100 mg/L，疗效好，且不增加不良反应的发生。

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Correlation Between Serum Concentration of Sodium Valproate and Its Efficacy on Pediatric Epilepsy

Dang Jing，Chen Jihua

（Department of Neurology，Chenzhou First People′s Hospital，Chenzhou，Hunan，China 423000）

ObjectiveTo analyze the efficacy of different serum concentration of sodium valproate on pediatric epilepsy.Methods302 cases of children with pediatric epilepsy were randomly selected and given sodium valproate.216 cases of them only used sodium valproate，and the other patients were combined with carbamazepine and clonazepam.The clinical efficacy of different serum concentration of sodium valproate were observed and compared，and the occurrence of adverse reactions after treatment was recorded.ResultsThe probability of reaching effective serum concentration of sodium valproate lowered with younger age.42.86%of the patients less than 3 years old were below effective serum concentration，the difference had statistical significance（P＜0.05）.When the serum concentration of sodium valproate was between 50-100 mg/L，the single medication had very good clinical efficacy，the difference had statistical significance（P＜0.05）.The incidence of adverse reactions was higher with the rise of serum concentration，the difference had statistical significance compound with low serum concentration（P＜0.05）.In drug combination，carbamazepine and phenobarbital reduced the serum concentration of sodium valproate，which had statistically significance compound with single medication（P＜0.05）.ConclusionSodium valproate for treating pediatric epilepsy has high safety，and it is necessary to monitor the serum drug concentration during treatment.

sodium valproate；serum drug concentration；children；epilepsy；clinical efficacy

R969.3；R971+.6

A

1006-4931（2016）14-0019-04

2016－03－01）